谢尔盖布林 的讨论

对化疗替代这个概念，起码在40年前就已经非常明确了，所以能不能成药并不是简单有这个想法就能成，而是抗体亲和力/linker稳定性/payload毒性等好几个变量综合在一起，看efficacy/safety profile是否能支持。
之前之所以成药性差，多数是linker不行，payload在血液里就释放导致大量血液毒性，剂量上不去，像Kadcyla/Adcetris这一批算是勉强降低了血液毒性才能成药；最近DS-8201这一波，算是把linker进一步改进，off-target毒性已经相对小了，才能在血液毒性可控的情况下把剂量做上去，有了不错的效果；然而这些都还远没有解决on-target毒性问题，这才是可能限制整个ADC天花板的因素，目前没看到很好的解决方案。
BTW，你所说的“在已经获批靶点单抗上加载毒药”，其实是说反了，是现在已经获批单抗实际上多数都是当年用来尝试做ADC而效果不佳，才做成单抗的。。。

ADC这个研发概念的提出比单抗早很多，或者更准确说单抗是发现ADC成药很难之后退而求其次的衍生品，结果反而成了现象级的大品类。
ADC是在最近几年在off-target毒性上得到了很大程度上的改进，才勉强能够成药，但依然无法单独成为类似于细胞毒化疗或者单抗这种大品类，未来能不能做成，在我看来就是取决于off-target和on-target毒性两道坎能不能跨过去。

如果是天然氨基酸上接linker，那DAR分布不均确实可能是必然的，毕竟有那么几个可以接的位置，哪个连上了哪个没连上，是存在概率的；但Ambrx用非天然氨基酸，或许就有可能打破这个必然，变得可操作可控了。当然这都是理论推演上的，行不行还要看临床数据。

ADC成药逻辑并没有问题，所以我对此市场很有信心，毕竟大部分病人是扛不住传统化疗的，而且一旦经过化疗的病人复发，大概率没有办法，目前成药的ADC是比较保守的，只在已经获批靶点单抗上加载毒药，不是拓扑酶就是微管抑制，今后探索思路应该会拓宽，无论是双抗还是CAR-T在哲学层面和ADC没有本质差别[献花花]

原先肿瘤市场90%是化疗，但是中期预后很差，现在方法多了，ADC只是替代化疗，如果单抗就可以解决，也就不需要加码弹头，市场价值要看将来肿瘤的进展状况，走一步看一步

现在的问题是针对整个ADC技术方向，就算能成药，但可能市场价值仍然相对小，因为on-target毒性太难解决了，所以我也不觉得DS-8201应该值那么多钱。。。

是的，DAR均一性范畴有改善，毕竟国内目前没有好的ADC项目，多多鼓励吧[笑]