CD123表达于造血干细胞，在血液肿瘤高表达，如母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤(ALL)、毛细胞白血病(HCL)、全身肥大细胞增生症(SM)等。
CD123在多种血液恶性肿瘤表达（文献4）
CD123生物学
CD123包含三个胞外结构域（287氨基酸），一个跨膜结构域（30氨基酸），一个短的胞内结构域（53氨基酸）。
CD123是白细胞介素3受体(IL-3R)的α链， IL-3R是β共同受体家族成员。这种膜受体家族调节造血细胞的生长、增殖、存活和分化，以及免疫和炎症反应。白细胞介素3(IL-3)是一种可溶性和多向性细胞因子，调节造血和免疫细胞的功能。IL-3与配体特异性α亚基结合，与β亚基形成异二聚体。激活细胞内受体级联下游信号，进而激活JAK/STAT、Ras-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶通路。
CD123结构及信号通路（文献4）
靶向CD123药物
相对于非肿瘤造血干细胞，CD123在白血病干细胞中的表达上调，使其成为血液恶性肿瘤中有用的诊断和治疗生物标志物。CD123靶向治疗是一种很有前途的治疗方法。
CD123药物开发（文献4）
双特异性抗体
CD123XCD3双抗药物及结构（文献3）
Flotuzumab (MGD-006)
靶向CD123XCD3，采用MacroGenics的DART技术。
临床研究
NCT02152956，Flotetuzumab in Primary Induction Failure (PIF) or Early Relapse (ER) Acute Myeloid Leukemia (AML)，Phase1/2
SAR440234（Sanofi-Aventis）
靶向CD123XCD3，采用Cross-over dual variable (CODV)-Fab-TL技术。
临床研究
NCT03594955，First in Human Testing of Dose-escalation of SAR440234 in Patients With Acute Myeloid Leukemia, Acute Lymphoid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome，Phase1/2
JNJ-63709178（Jansen）
靶向CD123XCD3，采用Hetero H, HL exchange IgG4 bispecific antibody。
临床研究
NCT02715011，Dose Escalation Study of JNJ-63709178, a Humanized CD123 x CD3 DuoBody in Participants With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML)，Phase1
APVO436（Aptevo）
靶向CD123XCD3，采用了(scFv)4-Fc。
临床研究
NCT03647800，Study of APVO436 in Patients With AML or MDS，phase1
Vibecotamab/XmAb14045（Xencor）
靶向CD123XCD3，采用scFv-Fab。
临床研究
NCT02730312，PH 1 Study to Evaluate Safety and Tolerability of XmAb14045 in Patients With CD123-expressing Hematologic Malignancies，phase1
融合蛋白
Elzonris（tagraxofusp-erzs）
由Stemline Therapeutics研发IL-3和白喉毒素(DT)融合蛋白，2018年12月21日FDA批准用于罕见血液肿瘤母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)，2021欧盟也批准了Elzonris用于BPDCNs。2020年意大利制药公司美纳里尼集团(Menarini Group)宣布以最高6.77亿美元的价格收购Stemline Therapeutic。
单克隆抗体
Talacotuzumab/JNJ-56022473（Janssen）
之前研发代码CSL362（CSL Limited），CD123中和抗体。在患者体内含有较多成熟NK细胞时，可以通过ADCC发挥杀伤作用。
临床研究
NCT02472145，An Efficacy and Safety Study of Decitabine (DACOGEN) Plus Talacotuzumab (JNJ-56022473; Anti CD123) Versus Decitabine (DACOGEN) Alone in Participants With Acute Myeloid Leukemia (AML) Ineligible for Intensive Chemotherapy，Phase2/3
小编总结
单克隆抗体借助ADCC杀灭肿瘤，但是恶性血液病患者体内NK细胞通常数量少，功能弱，所以ADCC效应不强，临床获益不明显。所以 $赛诺菲-安万特(SNY)$ 赛诺菲，杨森等传统制药巨头和MacroGenics，Xencor等以双抗技术见长的新锐，都开发了CD123XCD3双特异性抗体，通过招募T细胞杀伤肿瘤细胞。
参考文献
1.Barry, S.C.; Korpelainen, E.; Sun, Q.; Stomski, F.C.; Moretti, P.A.; Wakao, H.; D’Andrea, R.J.; Vadas, M.A.; Lopez, A.F.; Goodall, G.J. Roles of the N and C terminal domains of the interleukin-3 receptor alpha chain in receptor function. Blood 1997, 89, 842–852.
2.Frankel, A.E.; McCubrey, J.A.; Miller, M.S.; Delatte, S.; Ramage, J.; Kiser, M.; Kucera, G.L.; Alexander, R.L.; Beran, M.; Tagge, E.P.; et al. Diphtheria toxin fused to human interleukin-3 is toxic to blasts from patients with myeloid leukemias. Leukemia 2000, 14, 576–585
3.Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020), doi: 网页链接
4.Hanadi El Achi et al，CD123 as a Biomarker in Hematolymphoid Malignancies: Principles of Detection and Targeted Therapies，Cancers 2020, 12, 3087
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