$恒瑞医药(SH600276)$ PD-1联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌，美国上市申请会被FDA以什么方式拒绝?
恒瑞医药需要过五关。
（一）需要解释两种药物联合治疗的理由。
由于恒瑞医药卡瑞利珠单抗并没有在美国开展1期临床试验，没有人种安全性数据。
再由于恒瑞医药卡瑞利珠单抗（PD-1），阿帕替尼两种创新药都没有在美国获批上市。
恒瑞医药需要解释一下，两种药物联合用药的原因。
理论上，恒瑞医药需要设计一项三臂试验，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 卡瑞利珠单抗 vs 索拉非尼。
阿斯利康的PD-L1联合CTLA-4，一线治疗肝细胞癌，国际多中心3期临床可是开展了三臂试验。
（二）肝细胞癌并不是真正的孤儿病，需要解释美国入组患者比例太少的理由。
美国🇺🇸每年新增肝癌4.6万例，每年新增鼻咽癌0.2万例。
肝细胞癌患者数量远远＞鼻咽癌。
恒瑞医药仅仅在3期临床入组了24%比例的海外患者，海外入组患者中还包括了中国HK、中国TW。
人种差异，是FDA最新强调的重点。
虽然，72%的肝细胞癌新增病例发生在亚洲，但是，曰本、欧洲、美国的肝细胞癌患者基线状态是——#丙肝患者比例# ＞50% 。
中国肝细胞癌患者基线状态是——大多数都是乙肝患者。
乙肝导致的肝细胞癌，与丙肝导致的肝细胞癌，可能是两种疾病。
即使是中国TW、曰本、新加坡的丙肝合并肝细胞癌患者比例，也远远超出＞中国大陆。
（三）需要解释不是双盲对照试验的理由
（1）罗氏T药（PD-L1）+贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌，的确是开放标签，不是双盲对照试验。
罗氏的理由很简单，是FDA批准的#突破性疗法认定# 。并且，贝伐珠单抗是乳白色注射液，无法开展双盲。
（2）默沙东K药（PD-1）+仑伐替尼一线治疗肝细胞癌，可是货真价实的双盲对照试验，今年7月数据读出（即将揭盲）。也是#突破性疗法认定#，审评时间是6个月 。
（3）恒瑞医药的审评时间是10个月。
恒瑞医药呢?开展卡瑞利珠单抗的双盲对照试验，难度并不大，怎么解释?
（四）肝细胞癌一线治疗美国上市申请注册数量，FDA应接不暇
由于晚期肝细胞癌一线治疗不是未满足的医疗需求，FDA一定会严格控制上市标准。
PD-1监管灵活性，只适用于——未满足的医疗需求。
反而需要注意，$君实生物-U(SH688180)$ PD-1早中期肝细胞癌手术后辅助治疗，可能是FDA突破性疗法，是美国未满足的医疗需求。
（五）美国目前的晚期肝细胞癌一线，首选标准治疗方案不是索拉非尼。恒瑞医药需要做出解释选择对照组的合理性。
恒瑞医药卡瑞利珠单抗对照组为索拉非尼（2007年FDA批准上市），
默沙东K药对照组为仑伐替尼（2018年 FDA批准上市）。
恒瑞医药选择了相对较弱的对照组，理论上注册临床试验研究更易成功。
但是，$信达生物(01801)$ 在ODAC会议上被曝光，知情同意书存在缺憾，没有及时更新。
恒瑞医药呢?及时更新了知情同意书吗?
同样的坑，会再踩一次吗?
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