医药行业的前几十年是小分子的天下，而随着大分子的崛起，小分子的地位岌岌可危。随着siRNA、ASO等药物上市，越来越多的声音认为，RNA药物是继小分子和大分子之后的第三代药物。让小分子更加失去颜色的，是AAV、CRISPR等基因疗法的兴起，“一针治愈”给大家带来了更多的想象。
有意思的是，在SMA（脊髓性肌肉萎缩症）这个罕见病中，小分子、RNA和基因疗法神奇地相遇了。因此我也很好奇，在这样的场景下，到底谁更好？
关于各种基本信息好找，而最关键的是疗效的信息，由于没有头对头的试验，很难直接比较。而刚好有一篇meta分析（如最后参考文献），比较了这三种药物的疗效和安全性。
上面文章的结论是，对于1型患者，Risdiplam与Zolgensma的疗效和安全性相似，Risdiplam优于Nusinersen；对于2型和3型患者，Risdiplam与Nusinersen的疗效和安全性相似，但没有Zolgensma的数据。
下面引用文章的介绍：
脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，每 10,000 名活产儿中的发病率约为 1 。SMA 的特点是进行性运动神经元退化和肌肉无力，这是由于SMN1基因纯合缺失或功能丧失突变导致的 SMN 蛋白水平不足引起的。旁系同源基因SMN2能够指导低水平功能性 SMN 蛋白的产生，但无法完全弥补SMN1的缺乏。
SMA 包含广泛的疾病连续体，分为五种类型（0-4 型），按达到的最大运动里程碑和发病年龄分类 。0 型是最严重的类型，产前发病：婴儿从出生就需要呼吸支持，很少能存活超过 1 年 。患有 1 型 SMA 的婴儿在 6 个月大之前出现临床症状，表现为严重的肌张力减退和虚弱。如果不进行治疗，患有 1 型 SMA 的婴儿无法达到更高的运动里程碑，例如独立坐姿，并且通常在 2 岁之前死亡。
迟发性 SMA（2-4 型）是具有不同表型的异质人群。2 型 SMA 的个体在 7 至 18 个月大时会出现症状 。他们获得独立坐姿，但从不独立行走。预期寿命缩短，52% 的人活到 40 岁 。在 3 型 SMA 中，症状发作发生在 18 个月后 。个人的预期寿命几乎正常，可以独立行走，但随着时间的推移可能会失去这种能力。在 4 型 SMA（最不严重的 SMA）中，症状出现在生命后期（10-30 岁）。个人能够行走，但在以后的生活中可能需要助行器。
关于这三个药物的机理：
SMA由SMN基因调节，SMN1缺失则会引起SMN不足，而SMN2基因和SMN1的差别在于，SMN2由于缺少外显子7，只能产生更短、更不稳定的SMN。
Zolgensma是SMN1基因替代疗法，SMN1基因是SMN蛋白生产的主力军，这种疗法可以最大程度的恢复SMN蛋白活力。
Nusinersen的作用机制是，与SMN2的pre mRNA结合（占位作用），阻断了导致外显子7被排除的剪接信号，从而使得SMN2也包含外显子7，表达正常的SMN蛋白。
Risdiplam的作用机理与ASO的Nusinersen类似，也是调节mRNA剪切的。
meta分析文章：
Ribero VA, Daigl M, Martí Y, Gorni K, Evans R, Scott DA, Mahajan A, Abrams KR, Hawkins N. How does risdiplam compare with other treatments for Types 1-3 spinal muscular atrophy: a systematic literature review and indirect treatment comparison. J Comp Eff Res. 2022 Apr;11(5):347-370. doi: 10.2217/cer-2021-0216. Epub 2022 Jan 18. PMID: 35040693.