作为一名医药投资人，眼观六路耳听八方，实时留意新靶点、新技术的发展是基本操作。毕竟，创新药研发瞬息万变，新靶点、新技术层出不穷，稍有不慎就可能错过一个未来的黄金靶点，错过一个十倍股。
过去一段时间，通过分析海外药企靶点的研发进展，4-1BB这个靶点就成功吸引了我的注意。因为在过去近一年时间里，不管是国内还是海外药企，围绕着4-1BB这个靶点下功夫的药企不在少数。
国内，石药集团、天境生物等药企布局的4-1BB相关产品已经进入临床；海外，也有越来越多的药企盯上这一靶点。
比如，ADC巨头Seagen，就在年初与Pieris达成合作，共同开发CD228 / 4-1BB双抗；再比如，罗氏上半年在《Science》子刊高调公布了4-1BB激动剂RO7122290的首次人体临床研究数据。
海外药企向来嗅觉敏锐，它们的一举一动也一直是国内创新药研发路上的风向标。所以，它们选择加入4-1BB研发背后，也必定是嗅到了机会所在。
那么，机会在哪？谁又能拿到这个机会呢？
1）为什么看好4-1BB双抗平台
目前，通过双抗的形式，精准打击肿瘤部位，来减少4-1BB的全身毒性，是药企研发4-1BB的主流思路。
虽然双抗说起来很简单，就是将两个不同的单抗结构融合而形成，但事实上，双抗的研发远要比我们想象的复杂，涉及到双链错配这一特有的技术难点。为了解决这个问题，药企纷纷推出双抗平台来保证抗体比较好的表达。这也是为什么有“单抗看靶点，双抗看平台”这一说。
而一个成功的双抗平台具备较大价值的原因在于，具有很强的延展性，药企可以基于这个平台，不断复制管线。目前，我对4-1BB双抗平台也抱有很大期待。
一方面，这个靶点的想象空间大。4-1BB和PD-1一样都是免疫检查点，药物的机制都是给免疫系统加油，激活免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。
并且，4-1BB有潜力和PD-1一样，成为一个泛靶点的抗癌药物。此前，多项研究中均在胰腺癌、肺癌等癌细胞表面检测到了4-1BB的表达。所以，针对4-1BB的临床试验也在围绕着相关癌种进行探索。
此外，在血液瘤领域，也又研究证明了4-1BB和配体4-1BBL在白血病细胞上的表达和信号转导，能增强恶性细胞的增殖和存活，并促进耐药性。沿着这个方向，4-1BB攻破血液肿瘤也存在希望。
另一方面，4-1BB靶点难度超高，造就了这一领域的竞争壁垒。
虽然4-1BB靶点早在1989年就发现了，但是相关药物的研发难度并不低。最大的挑战就在于，4-1BB全身都有分布，抗体药物难以做到较好的特异性，因此毒性和药效难平衡，像百时美施贵宝和辉瑞，都在个靶点上吃过亏。
不过从某种程度上来说，研发难度实际上也成为一个门槛，对有研发实力的药企来说，4-1BB的研发难度，反倒是成为了一道天然护城河。
基于这两点，我觉得4-1BB领域是一个值得关注的方向。实际上，国内也已经有越来越多的药企开始关注这个领域。
最近就看到，天境生物基于4-1BB平台研发的两款双抗取得了最新进展。尽管还在1期研究阶段，但两款产品都已初步展现出疗效。基于4-1BB这一平台，天境生物也有可能围绕着4-1BB靶点，做出一些差异化产品。接下来，我们逐一来看这两款双抗的情况。
2）CLDN18.2/4-1BB双抗：左手定位、右手出击，精准打击肿瘤细胞
先来看的天境的CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig。
天境的CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig设计思路是，左手的CLDN18.2在胃癌、胰腺癌、胆管癌在内的多种癌症中高表达，可以起到精准定位肿瘤的作用；右手的4-1BB则是T细胞的油门，被激活以后可以促使T细胞对肿瘤大杀特杀。
在今年ESMO大会上，天境也会分享Givastomig的详细临床数据。目前从ESMO官网上放出的Givastomig的摘要来看，在安全性和有效性两方面，Givastomig的表现还是符合预期的。
安全性方面，从一期临床数据来看，在中位治疗线数为3线的50名实体瘤患者中，只有7例零星3级治疗相关不良事件（TRAE），没有4级及以上的TRAE。并且，在药物剂量高达15 mg/kg 时也没有出现剂量限制性毒性，目前药物还没达到最大耐受剂量。这样看的话，Givastomig的治疗窗还是很宽。
效果方面，18名可评估疗效的CLDN18.2+胃癌和胃食管癌患者中，4名患者出现部分缓解（PR+uPR）、2名患者病情稳定(SD)；还有1名头颈癌患者在12 mg/kg的剂量观察到了额外的部分缓解。考虑到该研究为Givastomig单药末线治疗胃癌，初步的临床数据还不错。
值得一提的是，这个药物对CLDN18.2低表达患者也有响应。根据天境之前公布的体外临床数据，由于亲和力高，所以在高、中、低水准的CLDN18.2表达中，Givastomig的亲和力都更强，所以Givastomig对CLDN18.2低表达患者也有效。在这个一期临床中，这一点也得到了证明，在这些对药物有反应的患者中CLDN18.2的表达范围为11%至100%。
当然了，目前Givastomig还处于早期临床阶段，后续表现如何还需要更多的临床数据来佐证。
3）PD-L1/4-1BB双抗：松刹车、踩油门，对肿瘤细胞重拳出击
除了Givastomig，天境管线中还有另一款4-1BB双抗产品，PD-L1/4-1BB双抗药物TJ-L14B。这个药物的设计思路也很明确，就是同时给免疫系统松刹车、踩油门，以实现最大程度杀伤肿瘤的效果。
PD-L1的作用大家都知道，就是阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，也就是大家经常说的给免疫系统踩刹车，解除免疫抑制。同时，TJ-L14B还能选择性激活4-1BB，起到踩油门、激活免疫系统的作用。在这两个靶点的协同作用下，这个药物针对癌细胞的打击能力也会大大增强。
天境对这个管线的定位也很明确，就是针对那些迫切需要新的治疗选择的，PD-L1复发或难治性癌症患者。这个布局其实挺有意思的，有种先一步落子的意味。
现在别人都在卷PD-1/PD-L1，这种情况下后来者再去入局意义不大，甚至胜算渺茫。但换个思路，如今PD-1这么火热，成为肿瘤的主流用药，那么，未来这么大基数用药人群下，PD-1的耐药肯定也会是一个不容忽视的问题。所以，不得不说天境的这步棋，还是颇具前瞻性的。
前几天，我看到天境也公布了TJ-L14B治疗晚期实体瘤的一些消息。在1期剂量扩展的研究中，14例患者中出现了已确认1例完全缓解、1例部分缓解，以及2例待确认部分缓解，总体来看，TJ-L14B也展现出了疗效信号。
至于TJ-L14B更多的临床数据，天境预计会在2024年上半年的国际学术大会上公布一期临床研究数据。期待一下，明年TJ-L14B会带来怎样的数据。
4）总结
无论是Givastomig还是TJ-L14B，单药的价值其实已经不小了，而如果这两个药物都成功了，对天境来说意义更大，这意味着它拥有了一个FIC药物的产出平台。
未来，基于这个平台，天境能做的还有很多，比如将4-1BB与多靶点联合，将4-1BB成功的经验再复制到其他靶点，这些都能给天境未来的价值带来一个质的提升。
当然了，当下这两款4-1BB双抗都还处于早期临床阶段，距离真正成药也还有很长一段时间的路要走，天境也还需要持续努力。
目前在国内乃至全球范围内，4-1BB靶点整体的进度还处于比较早的阶段。这也就意味着，所有药企，都有可能通过差异化的设计，在这个领域成为FIC玩家。