——2024 AACR——
2024年第115届美国癌症研究协会年会（AACR）已于4月5日~10日在美国圣地亚哥举行。今年的大会以“激励科学·推动进步·革新诊疗”为主题，旨在汇聚全球肿瘤研究领域的顶尖专家学者，共同探讨肿瘤早期研究与创新进展。
一直追踪曾经有着“不可成药靶点“之称的KRAS靶点相关抑制剂的最新前沿进展，目前在KRAS G12C位点突变上已经有药物成功上市，代表性药物有Krazati（adagrasib）、索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）。具体信息整理如下：
Krazati（adagrasib）
2024年3月29日，百时美施贵宝（BristolMyers Squibb）宣布其KRASG12C抑制剂Krazati（adagrasib）于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键3期验证试验KRYSTAL-12达到无进展生存期（PFS）的主要终点和总缓解率（ORR）的关键次要终点。
2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati公司（2023年10月百时美施贵宝以48亿美元款项收购Mirati，同时囊获此款疗法。2021年，再鼎医药获得了adagrasib在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。）KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
Sotorasib
2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。
2023年10月5日，FDA就安进KRAS G12C抑制剂Sotorasib的三期验证临床组织了专家委员会进行论证。会议最后，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为CodeBreaK 200的主要研究终点（盲态独立中心评估 BICR]的无进展生存期PFS无法被可靠地解释。也再次将研究的终点设计，试验的流程设计推到了台前。Sotorasib获得FDA加速批准依托的是ORR数据，在确证性的CodeBreaK 200试验中采用的必然得是长生存获益，PFS、OS，而近年来，PFS获益，OS不获益的情况比比皆是，对于新药的研发蒙上了一层不确定的纱幕，更加凸显出创新药赛道投资的不确定性。
具体信息见：施贵宝KRAS达3期试验主要终点，再鼎引进中国，加科思承压
相较于KRAS G12C，KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。本次AACR大会上也公布了KRAS-G12D抑制剂RMC-9805的初步研究结果。Discovery of RMC-9805, an oral, covalent tri-complex KRASG12D(ON) inhibitor. John E. Knox, Redwood City, CA
KRAS-G12D抑制剂丨RMC-9805
口服共价突变选择性KRAS抑制剂RMC-9805首次用于KRAS-G12D突变实体瘤患者，这标志着1/1b期临床试验的开始。在KRAS G12D突变各类肿瘤活体中，57%达到客观缓解，77%达到疾病控制，目前I期研究正在开展中，有望进一步拓展KRAS的药研市场，获益广大患者。
cite by：2024 AACR
cite by：doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2098IF: 11.5 Q1
Revolution Medicines pipeline
使用RMC-9805对患者进行给药，是Revolution Medicines的一项重大里程碑，标志着公司第三个口服RAS抑制剂正式进入临床评估阶段。Revolution Medicines现在正在研究三个高度创新的RAS抑制剂，且它们具有互补的特性——RMC-6236适用于由多种RAS突变引发的癌症患者，而另外两款抑制剂中，RMC-6291的靶点为KRAS G12C，RMC-9805的靶点为KRAS G12D。
鉴于KRAS G12D抑制剂的巨大应用前景，不少企业开始研发和布局。
KRAS-G12D抑制剂丨UA022
2023年11月20日，祐森健恒生物医药（上海）有限公司宣布已与阿斯利康就临床前阶段的靶向KRAS G12D突变的小分子候选药物UA022项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得UA022的研究、开发和商业化的全球独家授权许可。祐森健恒将有资格获得2400万美元的首付款，此外还将获得最高达3.95亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款，以及净销售额的分级特许权使用费。
UA022是一种有效的、选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物。