今日（2月29日）是国际罕见病日。在过去的一年里，中国在罕见病领域迎来了诸多重要进展，包括备受关注的《第二批罕见病目录》名单出炉，以及多款罕见病疗法在中国获批上市。在2024年过去的两个月里，也有至少5款罕见病新药在中国获批，包括铜离子络合剂盐酸曲恩汀片、C5抑制剂可伐利单抗注射液、铜吸收抑制剂醋酸锌片、GLP-2类似物替度格鲁肽、重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物注射用舒索凝血素α，为肝豆状核变性（威尔逊病）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、短肠综合征、获得性血友病A等疾病带来了新的治疗选择。
展望2024年，还有哪些罕见病新药有望在中国获批上市、惠及患者？本文将结合中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网优先审评公示信息，分享9款*有望于今年在中国获批的罕见病新药，仅供读者参阅。*注：本文仅分享部分被CDE（拟）纳入优先审评的新药，为不完全罗列，按CDE优先审评公示日期先后排序。
华东医药：注射用利纳西普（暂定）
作用机制：IL-1抑制剂
适应症：CAPS、RP
注射用利纳西普是一款IL-1抑制剂，由华东医药全资子公司中美华东与Kiniksa Pharmaceuticals全资子公司合作开发，中美华东拥有该产品在中国等24个亚太国家和地区（不含日本）的独家许可，包括开发、注册及商业化权益。2023年1月和12月，该产品相继被CDE纳入优先审评，分别针对成人和12岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、成人和12岁及以上青少年复发性心包炎（RP）。
冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）和复发性心包炎（RP）均已在中国被纳入《第二批罕见病目录》。CAPS是与NLRP3基因缺陷有关的一组罕见的炎症性疾病。NLRP3基因突变的患者会不断过度产生一种称为白细胞介素-1β（IL-1β）的分子，从而引起炎症。该病的临床特征是反复发作的多系统炎症。RP是一种影响心脏周围组织的炎症性疾病，患者会有反复的胸痛发作，且伴有危及生命的并发症，严重限制患者的身体活动和日常生活，白介素-1（IL-1）是介导这种疾病的病理生理的细胞因子之一。
注射用利纳西普是一款每周进行皮下注射给药的重组二聚体融合蛋白，可阻断白细胞介素-1α（IL-1α）和IL-1β的信号传导。该产品此前已经获FDA批准治疗CAPS和RP。
武田（Takeda）：注射用vonicog alfa
作用机制：重组血管性血友病因子
适应症：血管性血友病
注射用vonicog alfa是武田研发的一款重组血管性血友病因子。2023年1月，该产品的上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应症为血管性血友病（VWD）成人患者，包括按需治疗和出血事件的控制，以及围手术期出血管理。
血管性血友病是常见的遗传性出血性疾病之一，主要是由于血管性血友病因子（VWF）基因突变引起血浆中的血管性血友病因子数量减少或质量异常。当血管性血友病因子发生功能障碍或缺乏时，血液无法有效凝固，患者会出现不同程度的出血表现，严重者可发生内脏出血。注射用vonicog alfa包含完整的VWF多聚体，含有超大多聚体，半衰期长，可有效实现血管性血友病的替代治疗，并为患者提供个性化的出血控制方法。该产品已在美国、加拿大、英国等国家获批血管性血友病适应症。
诺华：盐酸伊普可泮胶囊
作用机制：补体途径因子B的抑制剂
适应症：成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症
伊普可泮（iptacopan）是诺华（Novartis）研发的一款靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂。2023年6月，盐酸伊普可泮胶囊的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。
PNH是一种由补体介导的罕见血液疾病，患者的造血干细胞PIG-A基因发生突变，导致其产生易于被补体系统过早破坏的红细胞，从而引发血管内溶血和血管外溶血。现有的C5抑制剂治疗以输注的方式给药，且可能无法控制PNH症状，有很大一部分患者在接受抗C5治疗后仍有残存贫血和依赖输血。
Iptacopan是一种B因子抑制剂，B因子驱动了PNH中补体介导的溶血。该药通过作用于免疫系统的补体旁路途径中的近端通路，可全面控制血管内外的红细胞破坏（血管内和血管外溶血）。该药已经于2023年12月获美国FDA批准，作为口服单药疗法治疗成人PNH。
元羿生物：加奈索酮口服混悬剂
作用机制：GABAA受体靶向阳性别构调节剂
适应症：CDKL5缺乏症
加奈索酮口服混悬剂（ganaxolone）是Marinus公司研发的一款靶向GABAA受体的阳性别构调节剂，元羿生物通过一项超2.6亿美元的合作获得了其在大中华区开发和商业化的独家权利。2023年9月，该产品的新药上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDKL5）缺乏症患者癫痫发作。CDKL5缺乏症已在中国被纳入《第二批罕见病目录》。
与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作是一种罕见的遗传性癫痫。CDKL5缺乏症由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起，该疾病具有难以控制的癫痫发作和重度神经发育障碍等特征。加奈索酮作用于神经元突触和突触外GABAA受体，从而达到抗癫痫和抗焦虑活性的效用。加奈索酮口服混悬剂此前已获得FDA批准上市，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的两岁以上患者癫痫发作。
诺和诺德：注射用培图罗凝血素α
作用机制：长效重组凝血因子VIII
适应症：成人和儿童血友病A
注射用培图罗凝血素α（turoctocog alfa pegol）是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的一款长效重组凝血因子VIII（FVIII）。2023年9月，CDE将该产品的上市申请纳入优先审评，拟用于成人和儿童血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）患者。
血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。目前，血友病A的主要治疗手段是定期输注凝血因子VIII，但频繁的输注给患者的生活带来了极大不便。注射用培图罗凝血素α经聚乙二醇（PEG）修饰后，半衰期得到显著延长。与非修饰FVIII产品相比，该产品在成人/青少年中半衰期延长了1.6倍，在儿童中半衰期延长了1.9倍。该产品此前已经获FDA批准用于成人和儿童血友病A患者的预防性治疗和急性治疗。
锐康迪医药：磷酸奥西卓司他薄膜衣片
作用机制：皮质醇合成抑制剂
适应症：库欣综合征
磷酸奥西卓司他薄膜衣片是一种新型口服皮质醇合成抑制剂。2023年10月，Recordati集团中国全资子公司锐康迪医药申报的磷酸奥西卓司他薄膜衣片被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人内源性库欣综合征（又称内源性皮质醇增多症）。
库欣综合征是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群。库欣综合征多见于40~45岁成人，且女性多于男性。该病最重要和最常见的并发症包括高血压、糖尿病、骨质疏松、代谢综合征，因此大多数患者死于心、脑血管疾病或严重感染。磷酸奥西卓司他薄膜衣片可通过阻断肾上腺皮质醇合成，抑制皮质醇过量产生，从而控制或使成人患者的皮质醇水平趋于或恢复正常。该产品已在欧盟、美国等地获批用于治疗成人库欣病。
益普生（Ipsen）：odevixibat胶囊
作用机制：IBAT抑制剂
适应症：家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）
Odevixibat是一种强效、非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂。益普生于2023年3月宣布完成对Albireo Pharma的收购，从而获得后者的这款产品。2023年11月，odevixibat胶囊被CDE纳入优先审评，拟用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。
PFIC是一种可导致进行性肝病的罕见遗传性疾病，已在中国被纳入《第一批罕见病目录》。PFIC患者的肝脏分泌胆汁的能力较差，胆汁在肝内积聚会导致肝病，严重的会导致肝衰竭。该病的体征和症状通常始于婴儿期，患者会出现严重的瘙痒、黄疸、生长缓慢或无法生长，以及肝功能的逐渐丧失。Odevixibat胶囊可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度，该产品已经在美国获批用于治疗3月龄及以上的PFIC患者的瘙痒症。
曙方医药：vamorolone口服混悬液
作用机制：类固醇药物
适应症：杜氏肌营养不良（DMD）
Vamorolone口服混悬液是曙方医药1.24亿美元自Santhera Pharmaceuticals引进的一款罕见病新药，于2024年2月被CDE拟纳入优先审评，拟用于治疗4岁及以上DMD患者。DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，也是最常见的致死性遗传疾病之一，患者在出生后不久就会出现炎症反应，导致肌肉纤维化以及肌肉的萎缩与退化。由于呼吸或心脏衰竭之故，患者的预期寿命通常不超过40岁。皮质类固醇是DMD患者的标准治疗药物，这些激素虽然可以延缓疾病进展，但却存在一些副作用。
Vamorolone是一款原创新药，其作用机制与糖皮质激素结合的受体相同但改变了其下游活性，它并非11-β-羟基类固醇脱氢酶的底物，因此不会造成局部组织扩增和局部组织中皮质类固醇相关毒性。这种机制显示出vamorolone具有将疗效与激素安全性问题“分离”的潜力，有望为DMD儿童和青少年患者带来更具安全性的治疗方案。该产品此前已经在美国和欧盟获批治疗DMD。
默沙东（MSD）：belzutifan片
作用机制：HIF-2α抑制剂
适应症：VHL相关肾细胞癌等
Belzutifan是一款选择性新型口服HIF-2α抑制剂。该产品于2024年2月被CDE拟纳入优先审评，针对的适应症为von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。
VHL是一种罕见遗传疾病，它可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α），HIF-2α因子从而在患者体内蓄积并导致良性和恶性肿瘤的形成。HIF-2α通路相关研究曾在2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖。Belzutifan此前已经已经获FDA批准用于治疗VHL疾病相关癌症。
除了上述产品，还有一些罕见药物也有望于2024年在中国获批上市。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些创新疗法早日在中国获批，为患者带来新的治疗选择！
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Feb 28，2024, From 网页链接
[2]各公司官网、新闻稿及公开资料
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