近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。其中，Vertex公司和CRISPR Therapeutics公司联合开发的CRISPR基因编辑疗法Casgevy获得美国FDA批准，用于治疗12岁以上输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。它在去年12月曾获FDA批准治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。科济药业报告了靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品satri-cel（CT041），用于治疗胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌的1b期临床试验结果。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
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———✦研发进展✦———
◇Vertex Pharmaceuticals宣布，与CRISPR Therapeutics联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）获美国FDA批准，用于治疗12岁及以上输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。
在Casgevy用以治疗TDT患者的全球临床试验中，试验达到主要终点，即患者至少连续12个月不需进行输血，显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。此前公布的试验结果显示，在接受治疗的44名TDT患者中，42名在随访时间为1.2-37.2个月时，不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。
Casgevy是一款非病毒、自体细胞疗法，它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。通过Casgevy治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解输血依赖性β地中海贫血患者的输血需求。
◇REGENXBIO公司近日宣布，与艾伯维（AbbVie）公司联合开发的在研基因疗法ABBV-RGX-314在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的2期临床试验中获得积极中期结果。接受治疗的患者表现出良好的安全性和耐受性。接受最高剂量ABBV-RGX-314治疗的患者组随后接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的需求降低达80%。
ABBV-RGX-314使用腺相关病毒8（AAV8）载体携带表达抗VEGF抗体片段的转基因，在体内表达的蛋白通过阻断VEGF信号传导，抑制新血管生成和视网膜液体聚集。接受ABBV-RGX-314治疗的患者在六个月后仍显示出稳定的最佳矫正视力（BCVA）和中心视网膜厚度（CRT）。此外，在接受ABBV-RGX-314治疗后观察到抗VEGF治疗需求的显著减少，其中接受第3剂量水平治疗的患者年化注射率减少程度最高，达到80％，有50％的患者无需接受进一步注射治疗。
◇科济药业在2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，报告了靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品satri-cel，用于治疗胃癌/胃食管结合部腺癌或胰腺癌的1b期临床试验结果。
试验结果显示，satri-cel总体安全性令人鼓舞。没有出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡。绝大多数细胞因子释放综合征（CRS）为1级，另有3例2级CRS和2例3级CRS。除1例患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）外，未观察到其他任何级别的ICANS事件。
截至2023年9月15日，中位随访时间为8.9个月。接受剂量3（DL3）治疗的患者中1例GC/GEJ患者达到完全缓解。所有剂量组中的GC/GEJ患者的确认客观缓解率（ORR）为42.9%（3/7）。在所有剂量组中，GC/GEJ患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）分别为5.7个月和6.9个月。在DL3中，GC/GEJ或PC患者的中位总生存期（mOS）为12.9个月。在所有剂量组中，GC/GEJ或PC患者的中位总生存期为8.9个月。
此外，该公司还宣布，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的自体CAR-T细胞候选产品CT011已在中国获批临床，拟开发用于治疗手术切除后出现复发风险的GPC3阳性的IIIa期肝细胞癌患者。CT011是一种用于治疗肝细胞癌的自体GPC3靶向细胞候选产品，可表达整合了人源化GPC3特异性单链片段变体的嵌合抗原受体，旨在有效靶向和消除细胞表面上携带GPC3蛋白的肝细胞癌。
根据科济药业公开资料，2022年8月，CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告已在Frontiers in Immunology杂志发表。结果显示，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个CT011输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。
◇PeproMene Bio公司宣布，其靶向B细胞活化因子受体（BAFFR）的CAR-T细胞疗法PMB-CT01在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1期临床试验中获得积极结果。第1队列首例患者在治疗后一个月得到完全缓解。值得一提的是，这名患者之前接受过化疗和blinatumomab治疗后疾病复发，并且疾病复发时疾病呈CD19和CD22阴性，意味着他的可用治疗方案非常有限。
PMB-CT01是一种潜在“first-in-class”的BAFFR靶向自体CAR-T细胞疗法。BAFFR是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，是BAFF的主要受体，几乎只在B细胞上表达。由于BAFFR信号能促进正常B细胞的增殖，而且似乎是B细胞生存所必需的，因此肿瘤细胞不太可能通过失去BAFFR抗原来逃避免疫反应。这种特性使BAFFR靶向CAR-T疗法具有治疗B细胞恶性肿瘤的巨大潜力。
◇诺贝尔奖得主，基因编辑先驱Jennifer Doudna教授团队在Nature Biotechnology上发表最新研究，描述了一种将基于CRISPR-Cas9的基因组编辑系统递送到特定细胞的新方法。这一技术基于抗体和抗原之间的相互作用，利用抗体片段修饰的包膜递送载体（enveloped delivery vehicles，EDVs）将基因组编辑系统递送到表达特定靶点蛋白的细胞中。研究人员表示，这一技术提供了一种可编程的递送模式，具有广泛医药应用的前景。
在这项研究中，Doudna团队的科学家在生产Cas9-逆转录病毒样颗粒（VLP）复合体的细胞中表达识别CD19的抗体片段。当Cas-VLP复合体脱离细胞时，包裹在复合体表面的细胞膜上就携带着识别CD19的抗体。体外细胞培养实验发现，这些携带抗CD19抗体片段的EDV能够特异性编辑表达CD19的细胞。在对这一系统进行进一步优化后，研究人员在小鼠模型中利用Cas9-EDV成功对T细胞进行体内基因组编辑，生成了CD19靶向CAR-T细胞，这些细胞也能够有效杀死小鼠体内表达CD19的B细胞。
◇Vor Bio公司宣布，其靶向CD33的同种异体CAR-T疗法VCAR33在1/2期临床试验中完成首例患者给药。这名复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者在接受造血干细胞移植后疾病出现进展。VCAR33是基于来自健康供体的淋巴细胞生产而成，这名健康供体此前提供了移植到该患者体内的造血干细胞，因此他的细胞已经过验证与该患者匹配。
通过使用来自健康供体的细胞生成的VCAR33细胞疗法具有干细胞样表型，与基于患者自身淋巴细胞制造的CAR-T细胞疗法相比，可能具有更好的扩增潜力，持久性和抗白血病活性。
Vor Bio公司同时在开发通过基因工程改造，敲除CD33表达的造血干细胞trem-cel。该公司的策略是将trem-cel与VCAR33细胞疗法联用，在消灭血液癌症细胞的同时，让移植的造血干细胞不受损害，从而达到更持久的疗效。
———✦合作、融资、M&A✦———
◇Tr1X公司宣布走出隐匿模式，并完成7500万美元的A轮融资。该公司旨在开发通用的同种异体调节性T（Treg）和CAR-Treg细胞疗法，以治疗和潜在治愈自身免疫和炎症性疾病。
Tr1X公司的管线主要基于其科学创始人Maria Grazia Roncarolo博士的工作，她是1型调节性T（Tr1）细胞的发现者。Tr1细胞是调节性T细胞的特殊亚群，对于维持健康人体内免疫平衡和耐受至关重要。在临床前模型和患者中观察到这类细胞具有几个重要的功能，包括抑制局部炎症和下调炎症小体、抑制致病性效应T细胞反应、诱导长期耐受。
Tr1X的专有技术能够将从健康供体中分离出的CD4阳性T细胞转化为类Treg细胞，这些细胞具有与天然Tr1细胞相似的功能和特征。这些细胞可以进一步改造以靶向特定组织或器官，以进行局部、靶向性的免疫调节。目前，Tr1X正致力于开发其在研Tr1细胞疗法TRX103，该公司计划在1期试验中评估TRX103用以预防患者产生移植物抗宿主病（GvHD），这些患者接受了不匹配造血干细胞移植。
参考资料：
[1] Tr1X, Inc. Announces $75 Million Series A Financing to Develop Best-in-Class Universal Allogeneic Regulatory T (Treg) and CAR-Treg Cell Therapies to Treat and Potentially Cure Autoimmune and Inflammatory Diseases. Retrieved January 17, 2024, from 网页链接
[2] REGENXBIO Announces Positive Interim Data from Phase II AAVIATE® Trial of ABBV-RGX-314 for the Treatment of Wet AMD Using Suprachoroidal Delivery. Retrieved January 17, 2024, from 网页链接
[3] Vertex Announces US FDA Approval of CASGEVY™ (exagamglogene autotemcel) for the Treatment of Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved January 17, 2024, from 网页链接
[4] CARsgen's CT011 achieves IND clearance from the NMPA for the GPC3-positive stage Ⅲa hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after surgical resection. Retrieved January 17, 2024, from 网页链接
[5] Hamilton et al., (2024). In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles. Nat Biotechnol, 网页链接
[6] PeproMene Bio, Inc. Announces Complete Remission of the Cohort 1 First Patient Treated for Relapsed and Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) in the Phase 1 Clinical Trial of PMB-CT01 (BAFFR-CAR T Cells) at City of Hope. Retrieved January 18, 2024, from 网页链接
[7] Vor Bio Doses First AML Patient with VCAR33 (ALLO) and Provides Corporate Update. Retrieved January 18, 2024, from 网页链接
[8] Vor Bio Doses First AML Patient with VCAR33 (ALLO) and Provides Corporate Update. Retrieved January 18, 2024, from 网页链接
[9] Sensorion Announces Approval to Initiate Lead Gene Therapy Candidate SENS-501 (OTOF-GT) into a Phase 1/2 Clinical Trial in some European Countries. Retrieved January 19, 2024, from 网页链接
[10] CARsgen's Presents Updated Research Results on CT041 at 2024 ASCO GI Meeting. Retrieved January 19, 2024, from 网页链接
[11] Kyverna Therapeutics Granted FDA Fast Track Designation for KYV-101 in the Treatment of Patients With Refractory Progressive Multiple Sclerosis. Retrieved January 19, 2024, from 网页链接
[12] CD19-targeted CAR NK cell therapy achieves promising one-year results in patients with B-cell malignancies. Retrieved January 19, 2024, from 网页链接
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