@药明康德 内容团队报道
近年来，靶向蛋白降解是新药研发的热点领域，可以用于靶向此前不可成药的靶点，通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病，解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。
小分子靶向蛋白降解药物（TPDs）诸如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）、分子胶等，被设计用于靶向疾病相关的细胞内蛋白，通过将其传输到泛素-蛋白酶体系统进行降解。这些靶向蛋白降解药物具有许多优点，包括其催化机制、细胞内渗透性和靶向多种蛋白的潜力。
自Arvinas于2019年将首个PROTAC推入临床试验以来，根据公开信息不完全统计，截至2022年3月9日，全球共有临床阶段蛋白降解药物24个，其中中国公司开发的临床阶段药物有5个。靶向蛋白降解药物领域正在进入一个发展的重要阶段。首批PROTACs的早期临床试验成功证明了基本的安全性和有效性，它们发展的下一个阶段是完成3期临床试验和注册。业界正在积极地追踪这些研究，希望看到审批的进展。
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开发靶向蛋白降解药物的主要公司预计，2022年会有重要的里程碑。下面将精选7家2022年可能有重大研发进展的公司进行盘点。
Arvinas于2019年将首批PROTAC药物ARV-110（bavdegalutamide）和ARV-471（与辉瑞合作）引入临床。2022年，Arvinas预计将公布ARV-110单药治疗去势抵抗性前列腺癌的最终2期ARDENT数据，以及ARV-110与abiraterone联合治疗的1b期数据。由于新冠疫情，一项3期临床试验的入组于2020年暂停。对于ARV-471,今年还将公布VERITAC单药治疗ER+/HER2-乳腺癌剂量扩展临床试验的2期数据。该公司第三种临床药物ARV-766有望在年底前完成1期剂量递增研究。ARV-766与ARV-110靶向的同样是雄激素受体，用于前列腺癌的治疗。关于这一疗法，Arvinas并未透露太多，只说它与ARV-110具有差异化的特性。
百时美施贵宝（BMS）
百时美施贵宝（BMS）开发的靶向蛋白降解药物iberdomide和mezigdomide都处于2期开发阶段，用于多发性骨髓瘤（MM）。BMS将iberdomide视为“早期MM治疗的新支柱”。2022年，该公司打算开始iberdomide的3期EXCALIBER临床试验。他们还计划在下半年公布mezigdomide治疗多发性骨髓瘤的1/2期临床试验结果。在2021年11月的投资者活动中，BMS报告称，至少还有11种蛋白降解药物处于临床前及1期临床试验的早期开发阶段。
Kymera目前有3个临床阶段的PROTAC药物。KT-474是一种靶向IRAK4治疗免疫炎症的药物，目前正与赛诺菲合作进行1期临床试验。Kymera希望在今年下半年报告试验进展。Kymera还打算在今年晚些时候报告另外两个PROTAC药物的临床试验进展。
Nurix Therapeutics于2021年已经将4个项目推向临床，公司预计将进一步推进这些项目，并在2022年公布初步结果。其中两个项目是PROTAC药物，NX-2127和NX-5948；均针对B细胞恶性肿瘤的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。2022年，公司计划在年中启动NX-2127 1a/1b期研究的1b期扩展，用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，并于2022年下半年报告1a期结果。对于NX-5948，Nurix Therapeutics计划在英国开始1期给药，并在年底前报告安全性和PK数据。
C4 Therapeutics有1个药物CFT-7455处于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的2期临床开发阶段。2022年4月，公司将在AACR会议上报告临床前和1/2期临床数据。
Foghorn Therapeutics目前正在研究至少8种靶向蛋白降解药物。进展最快的药物FHD-609靶向BRD9的癌症适应症，正处于滑膜肉瘤的1期研究。预计在2022年上半年报告1期研究的早期结果。
海创药业（Hinova Pharmaceuticals）
2022年1月，海创药业（Hinova Pharmaceuticals）开展一种高度选择性和口服生物可利用的靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解药物HP518的1期临床试验，首个转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者已成功入组。正在澳大利亚进行的1期开放标签研究将评估HP518在mCRPC患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
参考来源：
[1] PROTAC targeted protein degraders: the past isprologue. Retrieved March 9, 2022 from, 网页链接
[2] Pioneering the future of targeted protein degradation therapeutics. Retrieved March 9, 2022from, 网页链接
[3] Arvinas Provides Update on Business Continuity Related to the Impact of the COVID-19 Pandemic. Retrieved March 9, 2022 from, 网页链接
[4] Transforming patients' lives through science（JP Morgan Presentation by BMS）. RetrievedMarch 9, 2022 from,网页链接
[5] Pipeline of BMS. Retrieved March 9, 2022 from, 网页链接
[6] INVENTING NEW MEDICINES WITH TARGETED PROTEINDEGRADATION. Retrieved March 9, 2022 from, 网页链接
[7] Nurix Therapeutics Advances Clinical and Preclinical Pipeline and Outlines 2022 Catalysts. Retrieved March 9, 2022 from,网页链接
[8] C4 Therapeutics Reports Full Year 2021 FinancialResults and Recent Business Highlights. Retrieved March 9, 2022 from, 网页链接
[9] Targeting the Chromatin Regulatory System（Broadening the Impact of Precision Medicines for Oncology and OtherDiseases）. Retrieved March 9, 2022 from, 网页链接
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