今年收获很大，对于制药业有了更深入的理解。这篇是我今年医药的收官之作。
先来一个总体大局观：未来国内制药业会以飞快的速度向欧美靠拢。主要原因就是CFDA的密集政策组合拳，简单来说就是基本照搬FDA的先进经验。题目很大但是我只谈一个层面：先发优势。海外的先发优势情况未来将在中国复制。
那么什么是先发优势？就是一个类型的药物first in class首创在海外有巨大的优势。大到可能超出很多人的想象。基本上如果首发药物领先达到2年那么后面的玩家只能喝汤。超过3年那么优势逆天大。
我们假设药物A是首创，然后2~3年以后同类药物B研发成功上市，并且B的药效比A好一点，是一个更好的产品。那么现实销售会怎么样呢？通常情况是A继续占据70%以上的份额，更好的B只能喝汤。只有B能实现碾压级别的疗效优势那么才能和A平分市场或者实现超越。（被碾压的A通常都能维持30~50%的份额）
我来详细解析为啥先发优势这么大，甚至可以大过疗效。
1：激烈的竞争导致药厂对一个新药物潜力开发速度有时已经达到丧心病狂的地步。
对一个好的东西现在药厂的做法是集中公司最大资源最快速度开发这药的潜力。经常还未上市的时候已经开了超过10个以上的大型注册试验和N个小型探索试验。如果有适应症成功上市，那么更是大规模追加投入，同时开无数个试验，势必在上市2~3年之内把所有主要适应症大肉全部纳入口中。比如现在施贵宝，默克，罗氏对PD1的投入之大是历史之最。 每个公司都是开超过100个临床试验来扩张适应症。PD1还没上市几年后面的玩家就发现这么多坑都已经被占完了！又比如新基对还未上市的ozanimod已经开了19个3期实验，那么等到上市2~3年之内就能把这药的主要大适应症全部开拓完毕。后来的跟随玩家只要落后达到2年以上那么在适应症上的劣势就太大了。
2：医生用药习惯。
医生用药习惯也是容易被人忽略但是又是极其核心的因素。医生一定会用理论数据更好的药物吗？答案是否定的。 首先老病人在A药物有效的情况下肯定不会换成B药物。那么新病人医生就会开理论上更好的B吗？不是这么简单。
医生看病并非简单的对比数据，对照书说明或者指南。实际上是根据每个不同病人的具体情况定制的方案。比如什么药物组合？剂量多少？如果无效以后怎么办？ 出现副作用X，Y，Z怎么解决？停药？减量？追加其他药物治疗副作用？
这是一套复杂的体系，用计算机语言就是无数个if else， else if 语句。那么当一个医生已经习惯使用一种药物以后，完全熟练应付各种情况那么这个药物就会在极长的时间内成为他的首选，也就是无脑“go to”药物。 这时候出了一个理论上更好一点B药物这个医生也会坚持用A，因为对A熟悉啊能彻底掌握啊。这其中有一个非常非常高的转变成本。
这个情况结合第一点就出现了在很短的2~3时间内主要适应症的科室医生习惯已经被培养成功。
具体例子：为何在现在有无数竞争对手的情况下RA药物修美乐还能傲视群雄？因为实际上虽然现在有N个不同机制的药物，并且很多效果非常好，但是大部分医生对于风湿类疾病的首选还是修美乐。 病人来了，先用修美乐试试，有效就继续，无效才开始尝试其他药物比如IL-17 IL-6靶点的单抗。 而且在这些新靶点里面也是先用自己最熟的也就是首发。
回到国内。目前这种现象并不是特别的明显。因为国内之前还是仿制药市场，创新药少而且临床开发速度缓慢对抗并不激烈。但是这种现象未来必然改变。而且国内还有一个情况：未来最激烈的竞争将是医保资源。而且医保实际上是先发者对竞争者的降维打击工具。
A：临床开发激烈程度陡升。
目前国内创新药开始崛起。高端山寨me too类药物对中国有很大的好处。能让病人更早的吃到新药并且me too会打破原研的垄断让药物的价格大幅度下降。一些有远见的公司开始了类似海外公司的做法：疯狂做临床。比如PD1，恒瑞，信达，百济，君实等公司都开了非常多的实验。一个药物在还未上市直接就已经开了超过10个临床而且很多都是大型注册实验，这在中国之前都是前所未闻的。可以预计国产PD1上市以后也会在很短的时间把主要大适应症全部开发完毕。 又比如百济的BTK药物还未上市但是主要适应症都同时进行多个大型2~3期注册实验。那么上市2~3年以后主要适应症就会全部研发完毕。 这种临床的激烈竞争完全和海外类似了。为啥变化突然会这么大？后面第3点会讲到。
B：医生用药习惯。这点和海外一样不用再讲了。下面要说最重点医保。
C：医保资源。这是未来格局中最重要的一点。
同类可代替产品进入医保的药物会对自费的药物造成降维打击。这不难理解，然而这个简单的道理配合现在的创新药竞争会产生极为深远的影响。
首先我要说的是"超适应症"。这个是很中国国情的事情。也就是药品卖给了并未获批的适应症病人。比如恒瑞的阿帕替尼适应症严格来说只有末线胃癌，然而有很多其他的病人也吃了这药。这也是阿帕替尼销售爬坡如此之快的原因。超适应症肯定是不好的。那么为什么中国这个现象这么严重呢？是素质问题，黑心商人么？ 我认为根源在于供给和制度。
首先供给上中国新药严重不足。如果一个药物理论上对适应症ABCD都有效，然而只获批了A。如果BCD病人没有其他的选择，超适应症去使用这个药物也是理所当然的事情，即使要自费。简单来说就是中国未被满足的医疗需求太大了！病人的选择面太少。这个在未来会快速改善，因为成批的中国me too创新药会在未来10年陆续上市。还有就是一些很好的生物类似药也会在未来10年上市。当选择面多了以后超适应症的需求自然就减少了。
其次就是更重要的医保问题。 为啥国外超适应症这么少？不光是供给问题，也不是老外素质高，而是制度造成的。国外医疗费用极为昂贵，没有医保基本上就完蛋。那么很简单：超适应症医保不会报销，没有保险在海外谁吃得起新药啊！那么超适应症自然消失。（中国药价相对便宜，所以即使自费也能超适应症，所以必须同时增加供给）
国内未来也会出现类似的情况。而且不知道大家发现没有，以前中国企业都在做仿药，那么都是大家一起进医保。现在做创新药，虽然机理可能是完全一样的，但是毕竟就是不同的药物了啊。又拿PD1做例子：恒瑞 百济 信达 君实的PD1还有后面10多家的PD1机理是一样的。但是假设信达的PD1成功进医保了不代表其他企业的PD1也该进啊。然后引用之前的定理“同类可代替产品进入医保的药物会对自费的药物造成降维打击” 那么信达的PD1就会产生逆天的优势，这个优势用“销售实力”也是无法弥补的。比销售也是要在同一起维度比较啊，这种情况已经是降维了。（而且好的销售业务员本身也会主动寻找好的品种，好品种的定义就是：刚需，有效，在医保）。
好了这么多人做PD1那么所有PD1都会进医保吗？一定不会的。因为每一个PD1都是不同的新药。最后不进医保的PD1怎么卖？没法卖！ 这就是我一开始说的“未来最激烈的竞争将是医保资源”。为了进医保这些有远见企业已经开始疯狂的做临床试验。数据越多，越好，越知名（比如去国际会议秀肌肉，海外上市等）进医保的可能性就越大。而且要疯狂做临床最快速度让各大适应症都在最短的时间内都进医保。假设A药物在5个适应症上都进入医保，B药物只有1个适应症进入医保，那么A药物的销售对B产生碾压就是理所当然的了。
这也回答了我之前在第一点的问题“这种临床的激烈竞争完全和海外类似了。为啥变化突然会这么大？” 因为在未来只有正规军的玩法才能成为最后的大赢家啊！超适应症这种旁门左道最终会变成历史。慢吞吞做临床的也将面临药物做出来但是已经没有市场空间。
在中国过去一个药企最核心的实际上是销售实力。在未来销售实力一样重要但是高强度，高质量的研发能力，临床能力也会变得同样重要。先发优势会越来越大。舍不得投入的企业会逐渐跟不上步伐。以上都是我的推演，能否按照这个路径走还需观察。
$恒瑞医药(SH600276)$ $复星医药(SH600196)$ $中国生物制药(01177)$
更新：
再随便聊几句。信达率先申报PD1。适应症是经典霍奇金淋巴癌CHL。百济和恒瑞也在做这个适应症。为啥都做这个？因为CHL不常见，这种适应症就可以用少一点的临床数据来申报，上市速度会提高。
信达抢先上市以后一定会疯狂超适应症卖。很简单：供给不足。信达的定价肯定也不会太贵，在城市人口自费能抗住的范围。那么假设一些肺癌的病人尤其是PD-L1阳性的病人强烈要求自费用这个药，医生会机械的坚决反对么？ 不是说信达不道德，任意第一个获批的PD1都会超适应症。恒瑞，百济，君实一样的。
这个背景下，目前中国新药开发的ROI会高的吓人吗，会吸引大量资本。。只有等供给上来以后解决超适应症现象那么这个逆天ROI才会下降。
还是这个例子，假设有很多个PD1上市，其中比如一家的PD1肺癌适应症进了医保。那么其他PD1就无法超适应症卖到肺癌上面。所以类似信达这些企业虽然一开始会最快速度抢跑上市超适应症卖但是同时也会大规模做临床来迅速开发。