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近3年免疫发展快速，PD1/PDL1类药物风靡全球。这种激活自身免疫抗癌的药物备受世界瞩目。不过，新药发展时间段，许多机理还没真正摸透，临床上也遭到许多碰壁。如何理性看待免疫治疗是小编今天想阐明的重点，以下将从真实世界数据、疗效、安全性等方面对PD1进行多角度探讨分析，望各位“PD1追求者”能理清思路，合理用药。

一谈真实世界数据

与临床试验结果有差异，真实世界受多因素影响

免疫治疗的临床试验开展及数据遍布各癌种，无论是一线或后线都有取得一定的成效，也因此获得患者们的青睐。但这里要提醒大家，试验结果与真实世界使用其实还是存在一定的差异。就拿肺癌来说，Mohammad Jahanze教授前天在OncLive采访中指出，虽然PD1的研究数据不差，但细看试验设计，大部分研究的入排标准都非常严格，为了得到“理想人群”的分析结果，都会排除有自身免疫性疾病、器官移植、体能较差或其他生化指标异常的人群。相信报名过试验的患者深有体会，能成功入组的比例非常小。


这说明了真实世界中的影响因素更多更复杂，容易受患者体质、依从性、其他疾病、其他药物等影响PD1的疗效，用起来疗效不可能跟想象中的一样好。大多研究发现，PD1真实世界疗效≤临床研究，以下列举。

上图为2018年发布在Lung Cancer杂志上的O药（Opdivo）真实世界数据，共分析了260例患者。在中位随访18.5个月后，60%的患者去世，中位OS为5.9个月，体质评分即ECOG是影响患者预后的因素。在49例前后都有影像资料可进行疗效评价的患者群中，有效率ORR达到35%，包含9%的假性进展。

仔细一看，怎么OS只有5.9个月？试验中不是达到了9.2个月、12.2个月吗？真实世界的PD1生存获益有所减低，因为未能像临床试验一样只纳入了“优质化”患者，其中体能便是重要的影响因素之一。当然，也有个别真实世界数据疗效与试验相仿，这里不细谈，小编只是想把影响用药疗效的事说明白，以便提醒患者用药时一定要注意PD1治疗的不利因素，尽量避免。

二谈疗效

PD1非“神药”？临床使用宜扬长避短

1

起效慢：

与免疫起效的机理有关，PD1/PDL1单抗起效的时间较慢，国外的初次评估时间定在用药3个月后。免疫治疗不如靶向药那么精准、起效快速，因此对于症状严重、病灶转移/增大迅速的急性进展患者，并不推荐单用PD1/PDL1，以免耽误病情。

2

疗效有限：

PD1单药的一线总人群有效率大概在20%-30%，后线治疗更低。因此还是建议想在一线用PD1单药的患者做做PDL1表达、TMB、MSS/MMR这种预测指标的检测，预估下疗效，切勿单纯不想化疗而错用了治疗方案。

3

无进展生存期（PFS）不稳定：

PFS可以简单理解为耐药时间，PFS越长越好，说明该药可以更长久的控制住肿瘤。其实，部分试验表明免疫治疗的PFS并非那么理想，从大型的III期CheckMate026研究看到，O药的中位PFS并未能明显优于化疗组（4.2m vs 5.9m）。



III期的Keynote010试验结果亦如此，K药标准剂量一线治疗的总体人群PFS未能优于多西他赛组。



不过试验中PDL1高表达人群（TPS≥50%）的PFS仍然可以获益。这说明每个人用PD1的效果有一定差异，不如传统化疗及靶向药稳定。

4

生存期还是很乐观：

长生存期是免疫治疗的一大优势，各种研究都提示PD1的中位OS（总生存期）比化疗组更长。2018年JCO杂志发表了经典的209-003研究，发现第一批用O药的患者五年生存率达到了16%，而用标准剂量（3mg/kg）的患者5年生存率高达26%，相比PD1问世前晚期NSCLC患者5%的5年生存率，翻了4倍！在接受治疗的患者中，生存期最久的1位已经有88.6个月，迈过了7年的门槛，突显PD1疗效持久的特性。



三谈安全性

不良反应较小，但致命性副作用可怕

整体而言，PD1/PDL1单抗的不良反应（AEs）发生率较小，患者的耐受性较好。但是，免疫治疗会引起独特的免疫相关性AEs，比如免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎等等。这类AEs容易致命，目前临床尚无招架能力，只能积极对症处理或大剂量激素应对。

近期JAMA杂志就报道了免疫检查点抑制剂（ICIs）的严重不良反应文献。研究发现，3万多使用ICIs的患者中，发生致死性AEs的比例占了0.4%-0.8%，PD1+CTLA4联合方案可将致死性AEs发生率提高到1.23%。要知道，100个人当中就有1个因药物AEs致死，已经是件值得重视的事。



另外，免疫治疗还会出现“超进展”现象，可以简单理解为肿瘤不但没缩小，反而比治疗前更快速生长，病情恶化。这种现象为免疫治疗独有，发生率在9%左右。超进展的发生机制不明确，目前尚无完善的应对手段，临床使用一旦发现该想象应积极处理，或考虑停药。

四谈免疫治疗“死角”

EGFR/ALK突变不推荐用PD1

试验统一数据，对于EGFR/ALK突变的NSCLC患者，使用PD1/PDL1单抗的疗效不理想，明显劣于不突变的人群。最新NCCN指南也不建议EGFR/ALK突变的患者使用PD1治疗，无论其PDL1表达如何。究其原因，2016年ASCO会上报道了EGFR/ALK突变这两类患者的TMB表达低，可能与用PD1疗效差也有一定的关系。



不仅如此，有研究表明这类患者不但获益少，而且用PD1还有增加爆发进展的可能性。因此，EGFR/ALK突变患者建议还是首选靶向药治疗，耐药后想转换PD1得谨慎考虑。

结合免疫治疗特点，给几点用药策略

PD1确实没有我们想象的那么“神奇”，但确实是一种创新性的疗法。医患朋友在真正使用时还是要客观对待，在期待疗效的同时，更应明确其弱点，盲目地不合时宜的使用有害无益。给几点简单的建议。

1、免疫疗效与患者体质好坏息息相关，不要太晚使用。2017年JCO杂志发表的大样本（2万多例患者）研究发现，先用免疫药比后用免疫药显著提高了生存期，而靶向药先后使用顺序却无影响。



上图中，蓝色曲线代表试验中患者先用试验药物，即PD1或靶向药，橘色为先进对照组用其他药，耐药后再交叉到试验组用PD1/靶向。图A可以看到，先用PD1比后用PD1的生存期更长，患者整体死亡风险降低了30%以上。而图B靶向药先后用药顺序对生存期无影响。

这证明了免疫药和靶向药很不一样，先用还是后用效果是有差距的。早用免疫药存活期会更好，可能与患者的体质在治疗后由好转坏有一定的关系。

2、免疫单药的疗效有限，联合治疗是弥补的方向，在治疗时应考虑联合其他方案，以提高疗效。

3、注重自身免疫炎症类的不良反应。积累临床经验。出现此类不良反应的患者在一些血液指标上会有所提示。

4.了解免疫的起效特色，勿急症缓治、勿不符硬治，也勿治疗中过于急躁。

免疫药物入市不过3-4载，其为我们肿瘤治疗带来的价值是值得肯定的，而且这种价值尚未完全展现，但在混沌中的治疗摸索，更需要我们实事求是，在岁月回首间不愧对对此抱有希望及以身尝试的芸芸患友们。 @Stevevai1983

我家在用，目前看来恒瑞推广的最好。特殊的毛细血管增生在癌症面前其实不太考虑，然后恒瑞的赠药方案折合下来是一年十二万，而且是先买两只，然后赠送两只，2个月时间刚好可以评估效果，花费4万。这个一般家庭还是愿意的，然后有效果的话，再买四只，然后赠送18只，这个营销方案可以说设计的很好。最关键是患者试错成本不高，四万块在癌症里面真不算什么。并且恒瑞的定价考虑了医保降价的空间，相当于他实际定价是12万一年，但是医保谈判的时候，他可以说自己从19800一只降到5000一只，降价幅度75，但是对比赠药方案，其实价格一样

网页链接 很详细的网站~~

剩下就是信达和君实的了，信达占比高于君实。O药的份额不断再下降，被另外几家瓜分，恒瑞刚刚上市，占比还很小。没上市前有一小部分赠药病人积累，不多。后面上量应该会比较猛。

6666都得不来的调研结果，66就想得到

恒瑞医药是因为近期有重磅药通过审批，就是PD-1，在癌症领域，恒瑞不是第一个PD-1，预计产品售价一年10到12万。

对于癌症，这不能算特别昂贵，而且其针对的是重点几种癌症，最核心的诸如肺癌和肝癌。其中肺癌是非常复杂的癌症种类，很多时候一小块肿瘤最终扩散全身，又有大量吸烟人口。

烟并不是必然导致肺癌，但是公认的是，当美国上世纪吸烟人口减少，时差20年，美国的肺癌发病率也显著降低。医学没有讲明白吸烟和肺癌的关联，统计学上早已一清二楚。

PD-1未来市场空间

艾瑞卡是恒瑞医药酝酿多年的重磅产品，2019年5月29日凭借其单臂II期研究结果被国家药品监督管理局有条件批准上市。

恒瑞医药的艾瑞卡属于PD-1单抗药物，是恒瑞在抗癌药领域获得的一个重磅品种，同时增强其抗癌药产品间的协同效应，有助于恒瑞医药强化其在国内抗癌药领域的行业地位。

参照海外市场情况，假设国产PD-1定价10-12万元/年，预计未来国内总体市场规模约为450亿元/年。

其中，由于发病人数多，预计肺癌是最大的适应症，市场规模约为168亿元/年；其次为肝癌、胃癌，预计每年市场规模分别为94亿元、85亿元。预计恒瑞医药PD-1整体市场规模超过90亿元。

我们知道股市有很多的茅粉，但是恒瑞医药的表现至少不比茅台差。

从恒瑞医药的投资经验来看，坚持医药投资明显是有回报的，pd-1疗法恒瑞也已经折腾好多年，投入5亿研发，虽然其依然不是突破性新药，但是的确比茅台有足够宽的行业壁垒——护城河。

用药前要基因检测，理论上pd1阳性表达越高越有效，实际情况是疗效和阳性并不是完全呈现正比关系，而且判定疗效标志物也没选好，这就更难衡量，现在的火热肯定离不开药厂的宣传，当然也不能完全否认，现在总体看来pd1仍然是最好的靶点，但是疗效肯定要打折，短期副作用不大长期不知道。另外大分子药一家一个样，国内这么激进的临床真让人不放心。