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北京时间2024年3月15日的晚上，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）如期召开，此次会议聚焦于强生&传奇生物和百时美施贵宝（下称 BMS）的两款BCMA靶点CAR-T产品的新增适应症（与首次获批适应症相比治疗阶段均向前推进），讨论早期死亡风险对预期人群中整体风险-获益带来的影响。
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此次ODAC会议召开的始末与影响
对于自体细胞疗法，患者在接受治疗前需进行自身T细胞的收集、修饰及扩增等步骤，导致形成“治疗空窗期”，即便患者会在这段时间接受“桥接治疗”也难以避免疾病超进展，从而增加了早期死亡的可能性。
同时，CAR-T疗法在回输前需进行淋巴清除化疗，这一环节可能导致短期内患者免疫力大幅下降，增加了感染和并发症的风险。
此次ODAC讨论的焦点即在于早期死亡风险。尽管两款产品在有效性方面均显示出良好的临床获益，但是在早期均显示超额死亡风险，死亡导致的PFS事件比例均高于对照的标准疗法。
表1 ODAC会议讨论产品信息
数据来源：艾美达统计、网络公开数据
经ODAC会议讨论，CARVYKTI以11：0的投票结果被认为具有有利的获益-风险结果，Abecma以8：3的投票结果获得在拟定适应症中具有积极的获益-风险评价。
事实上自2023年部分接受CAR-T治疗的患者报告出现T细胞恶性肿瘤之后，FDA对于CAR-T产品的安全性已经愈发重视并持续开展大规模调查。2024年1月19日FDA再次发布公告，要求目前已上市的CAR-T疗法产品更新标签，将T细胞恶性肿瘤的风险提示纳入黑框警告。
此次的ODAC会议在关注早期超额死亡的同时，也进一步探讨OS的预期数据能够带来的临床获益，并将对照组允许交叉用药对OS预期获益评价带来的影响进行正名，这对于临床有效性指标逐步从PFS上升至金指标OS的趋势同样产生积极推动作用。
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临床获益的标准终将走向总生存期
目前国内获批的5款CAR-T产品，其关键性临床试验的主要终点均为ORR，即便是完全批准的产品对于PFS也仅相对于对照组显示出预期临床获益，并未达到随访终点。此次ODAC会议对于OS预期数据的考量，为各国监管部门的审评标准带来新的思考。
“对于B细胞淋巴瘤等已有CAR-T产品涉足的治疗领域，未来新CAR-T产品的临床试验设计必然要走向随机、双盲、优效、安全性，而且必须由PFS逐步改为金标准的OS。”哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军表示。
他进一步解释道，CAR-T疗法的价值在于其具有肿瘤“治愈性”，即便对于生存期较短的多发性骨髓瘤，也有希望将其从不治之症发展为延缓生命且不影响生存质量的慢性疾病，因此随着治疗方式的转变，未来临床试验终点必然会走向OS。
03
CAR-T产品一线治疗何时攻略
“在产品研发的过程中明显发觉对于肿瘤患者的CAR-T治疗，越早治疗效果越好。”药明巨诺CEO李怡平表示。他解释道，末线患者经过反复化疗以后细胞质量将会降低，从该角度而言早治疗-细胞质量好-治疗效果好，而细胞质量最好的就是一线患者，这也是企业持续把CAR-T产品向一线疗法推进的主要意义。
尽管CAR-T产品具有良好的临床疗效，然而其高昂的生产成本带来的高治疗费用仍然阻碍了多数患者接受细胞治疗的脚步，尤其是已经经历多轮治疗的末线患者，其支付能力本身相较于患病初期大打折扣。基于此，目前上市的CAR-T产品销售额增长曲线均不甚理想，甚至部分产品的销售额增长已经陷入停滞状态。
图1 全球 CAR-T 疗法销售额（按上市季度，单位：百万美元）
数据来源：各公司公告，民生证券研究院、艾美达统计
因此对于众多CAR-T产品而言，逐步地将适应症向前线推进不仅是临床的需要，更是市场的需要。尤其是在肿瘤领域中需求更为明显，以美国的多发性骨髓瘤为例，末线治疗患者数量仅有一线治疗患者的0.8%，即便是即将成为主流治疗方案的三线治疗，其患者数量也仅有一线患者的12%。
图2 2023年美国多发性骨髓瘤不同治疗阶段患者数量
数据来源：Cancer Statistics、Future Oncology、国信证券经济研究所、艾美达整理
“尽管从有效性角度越往前线推患者获益越大，但鉴于自体CAR-T本身的特性，从安全性角度考量易导致治疗风险发生，如制备过程和输注过程可能遭受污染、后期可能产生免疫功能缺陷等，对于CAR-T产品进入一线治疗仍然还需要时间等待和持续观察。”马军表示。
他提到对于三线以及之后的末线患者，由于缺乏有效治疗手段，应用CAR-T治疗利大于弊。“但是在肿瘤一线治疗以及其他诸如红斑狼疮、类风湿等良性疾病中，必须要谨慎使用CAR-T，否则任何的二次肿瘤案例都是致命的。”
关于CAR-T治疗何时进入一线，他认为对于已有有效治疗手段的患者依然需要更多的时间。对于化疗以及各种免疫靶向药都原发耐药的病人可以尝试一线治疗，但前提是必须有确定特异性的诊断，要综合地考虑临床试验数据、循证医学、真实世界的研究结果。
04
结语
随着越来越多的CAR-T产品上市，一如当年的靶向药与抗体类药物，免疫细胞治疗逐步迈入了新兴疗法到标准疗法的转折点，尤其是在血液肿瘤领域，意味着要求对于新产品的临床试验从设计、执行等多种方面需要改变原有思路，匹配行业发展进程。
对于CAR-T疗法的进一步创新，马军认为我国应当走出一条自主创新之路，通过结构或质粒的改变包装成“创新”的方法已经行不通了，需要打通上、中、下游路径，提升转化医学能力，多学科、多专业、多团队联合推动中国细胞疗法走向世界第一梯队。
作者：张洋洋 贾静坤
*声明：本文不构成任何投资建议，仅出于传递更多信息之目的。
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