本文来自公众号“北海茶客投研笔记”。
云顶新耀的产品均为引进产品，license-in的模式比较考验公司对于大单品的眼光。2019年引进了吉利德的Trop2 ADC，但2022年被吉利德收回国内权益，2年净赚3亿美元，不仅使得其度过现金流危机，也为“引进”模式提供了充足弹药。
目前引进自Calliditas的Nefecon（布地奈德缓释胶囊）、辉瑞的Etrsimod（伊曲莫德）2款新药都有成为大单品的潜力。
上图来源：云顶新耀财报
其余即将商业化产品：
依拉环素疗效非劣于美罗培南，海外原研被以0.22亿美元收购，2020年全球销售额仅350万美元。孢吡肟-他尼硼巴坦在复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）中疗效略优于美罗培南，与依拉环素一样都属于新一类抗生素。
两款产品短期国内市场可能想象力暂不够。
mRNA技术平台引进自Providence，新冠疫苗的拖延使得该疫苗平台的成药性存疑。
核心产品1：布地奈德缓释胶囊（Nefecon耐赋康）
（一）Nefecon疗效确切，现为IGA肾病独家产品
IGA肾病危害及进展：免疫球蛋白A（IgA）肾病高发于青壮年，20岁-40岁的人群占比八成。
IgA肾病会导致高血压，一些年轻人开始因为高血压去看病，最后在尿检中发现异常，经肾穿刺活检确诊为IgA肾病。
有1/3的病人，病情相对稳定，可能这辈子都不会进展，大多数的病人属于慢性进展，大约只有10%的病人，可能出现快速进展的情况。
约20%-40%的IgA肾病患者会在诊断后10-20年内进展至终末期肾脏病（ESRD）
症状及确认：
IgA肾病在成人中最常见的表现是无症状血尿伴不同程度的蛋白尿，极少患者表现为急性肾炎或肾病综合征，因没有有效的血清或尿液标志物诊断，需要活检确认。活检这一检查方式对身体损害较大。
分类：
主要分为原发性（非变异）IGA肾病患者和继发性肾病。而继发性IGA肾病意味着身体一些疾病与IGA肾病进展有关，如炎症性肠炎，肝炎、HIV、恶性肿瘤、呼吸道疾病等。
目前治疗方式：1）原发性IGA肾病治疗首要目标为优化支持治疗，服用降压药（下图中ACEI和ARB都是传统降压药物，例如卡托普利、缬沙坦），其次需控制钠盐摄入限量、进行体重控制等。
上图为：《美国国家肾脏基金会指南KDOQI》 对于IGA肾病的治疗建议
2）若进行优化支持治疗后，患者仍有较高的CKD进展风险，则应该考虑起始为期6个月的糖皮质激素治疗（布地奈德就是其中一种）。
——Testing研究发现，全身糖皮质激素可以降低患者发生肾脏复合终点（终末期肾脏病、因肾脏疾病死亡或估算肾小球滤过率[eGFR]下降≥40%）的风险（HR=0.37；P=0.019），但另一个激素的试验却没有成功，所以激素使用还是有争议的，不建议长期使用激素治疗。
而云顶引进的Nefecon便是在该环节使用。该布地奈德缓释剂型，能达到回肠末端释放给药，属于局部糖皮质激素，而非上述的全身糖皮质激素。
Nefecon 3期临床数据印证疗效确切，但需针对患者群：
UPCR（尿蛋白定量）是肾病检测的主要方法，一般高于1g就有很大概率进展为肾衰竭。
除了UPCR外，eGFR（肾小球滤过率）也于评估肾脏功能，二者构成IGA肾病药物的核心优化指标。
Nefecon联合ACEI或ARB降压药显著降低了UPCR约33%，对照组降压药仅下降5%。关键的是2年随访期内，eGFR也展现获益（肾衰竭程度的主要衡量指标之一），与安慰剂组相比，Nefecon在此期间eGFR自基线的时间加权平均变化高出5.05 ml（P<0.0001）。
eGFR低于15ml/min/1.7平米就是严重肾衰竭（尿毒），需要透析或者肾移植
（上图中，安慰剂组在24个月时就接近肾衰竭，说明基线患者是高危进展型）
从上图可见，该药最大作用是减缓肾衰竭的速度，并没法从根源上治疗。
具体能延长多久还得看今后长期随访，目前看对高进展风险人群是有望延长2年左右的肾衰竭速度。
FDA仅批准了适应症人群 UPCR 不低于 1.5 g/g（高风险人群）。
而入组患者基线水平UPCR不低于0.8g/g，0.8-1.5g人群为何没被批准尚不得而知。
同时，该药似乎跟降压药、降糖药等长期用药不同，该药服用9个月就停止（不知道为什么不继续给药）。结合获批人群框定为高风险来看，猜测FDA可能还是对布地奈德这类糖皮质激素的长期使用下副作用有所顾忌，故仅批准了高风险人群。
IGA肾病也是一个“缺药”的疾病
（1）已经上市的竞争：Nefecon仍是一枝独秀
Travere的Sparsentan（双重内皮素，例如安立生坦等坦类药物就是常见内皮素，常用于肺动脉高压治疗）也获得FDA加速批准上市，是首个非免疫抑制剂（激素类）新药。但带有关于肝毒性和胚胎-胎儿毒性的黑框警告。
——但在在24个月随访中，eGFR这次要终点未达到，那在IGA上基本与Nefecon无缘竞争。（即使随后FDA不撤回Sparsentan的上市资格，估计也卖不了多少）
（2）在研竞争激烈，诺华新药达到3期主要终点，后续将对Nefecon形成竞争
1、诺华斥资35亿美元收购Chinook，后者主要产品是Atrasentan（口服内皮素）和Zigakibart（April单抗），Atrasentan在3期临床中，Zigakibart还在1/2期临床中。——Atrasentan的二期临床试验中，患者经治疗12周后UPCR降低48.3%,zhiliao 24周后UPCR降低了54.7%。近期已公告达到3期临床终点。
2、Vera的BlyS/ARPIL融合蛋白，已经完成2b期临床，达到eGFR终点，预计今年将推3期。
3、荣昌生物的BlyS/ARPIL融合蛋白（泰它西普），2023年初在国内启动IGA肾病的3期临床。——二期临床研究中，IgA患者接受泰它西普240mg治疗24周后，患者UPCR下降49%。
目前看Chinook和荣昌生物在早期临床中，都展现了优于Nefecon的潜力。
多个药物研究折戟，透露该领域研发难度：
C5补体（单抗及RNAi），例如阿里拉姆/再生元的Cemdisiran在IGA肾病就曾取得2期临床阳性结果，但在2022年被终止。
近期Omeros的MASP-2单抗意在从源头阻断IgA肾病补体活化导致的肾损伤，曾展现良好的2期数据，可惜3期临床蛋白尿指标未达到终点。
（二）IGA肾病市场：理论空间大，但实际受限确诊率低
中国IGA患者明显多于海外，主要源于国内发病率是美国的2倍。参考糖尿病，国内理论上超1亿人，但根据胰岛素使用量推算，实际使用胰岛素的就三百万人，可见大多患者还是在用二甲双胍等传统药物治疗。
参考下面艾昆纬对国内IGA的预计，预计IGA肾病确诊人数可能约130万（含原发性和继发性IGA），但有多少是原发性进展风险高的IGA肾病患者暂无流调数据。
下图中：美国2017年整体CKD的确诊率也很低。而我国实际情况也是很多尿毒患者都是出现明显症状后，才进行肾活检确认。
上图来源：《2019年美国肾脏病数据系统年度数据报告》
（三）Nefecon国内有望实现20亿峰值
可能参考每年我国新发尿毒患者数据比较准确些，每年尿毒新增是15万，也就是说每年应该是有超过15万患者是进展高风险人群。
上图来源：爱肾网-中国医师协会肾脏内科医师分会2023年学术年会数据
纵使市场空间可能相对有限，但不得不说Nefecon的竞争格局还是非常好的，短期内有望独享国内市场。
——按其在海南博鳌的定价（9个月1疗程共计20万）计算，但问题是想进医保目前价格很难，预计要降至年化10万以下（参考罗沙司他等肾病用药），假如按10-15万患者群预计（预计其中大部分患者还是会使用全身激素治疗），其中如果有2万人使用，那么峰值就将达到20亿左右。
核心产品2：S1P1拮抗剂（伊曲莫德），IBD竞争激烈，但仍有大品种潜力
（1）已在海外获批治疗溃疡性结肠炎辉瑞的S1P1已在溃疡性结肠炎（UC）取得3期临床成功并获批上市，未来是很有希望扩展至克罗恩病（CD）的治疗（同属IBD炎性肠病，3期临床中）。不同于其余S1P1，辉瑞该药还在2023.2月开展了中重度特应性皮炎的2/3期临床（下图显示AD数据有望在2026年读出）
（2）IBD炎性肠炎已成为大型MNC兵家必争之地
全球有4款S1P1拮抗剂获批上市，几乎都获批了MS（多发性硬化）适应症，但是仅有百时美的zeposia获批了UC（2021年5月获批上市），2022年zeposia销售额翻倍至2.5亿美元，2023年有望达到5亿美元。
下图为：已经获批UC适应症的药物的临床疗效对比
口服药物中：艾伯维的JAK抑制剂乌帕替尼疗效明显最优。但JAK带有黑框警告，S1P1更对机会创口在安全性上。
（但辉瑞有效性相对于对照组来看，似乎跟BMS的zeposia差不多，因为是非头对头，不好比较）。
生物制剂中：下图还缺乏了艾伯维的重磅产品risankizumab（IL-23p19单抗）数据，其也能达到12周20% VS 6%的疗效，且是在入组了对传统治疗和/或新型药物（生物制剂、JAK抑制剂和S1P受体调节剂）不耐受或应答不足的患者，看起来数据也优于S1P1拮抗剂。
根据以上数据来看，辉瑞S1P1看起来略好于BMS的同类产品。但是疗效比不上JAK乌帕替尼（安全性差），起效时间比不上一众生物制剂，特点在于口服便捷及安全性不错。
根据国际知名机构GlobalData的报告:
溃疡性结肠炎八个市场药物预测和市场分析，UC市场预计将在2031年销售额达96亿美元，其中8%的销售额预计来自S1P类，价值为7.974亿美元。其中超过一半的销售额预计来自辉瑞的S1P1。
下图为：BMS的半年报显示其S1P1在2030年能达到30亿美元销售额，感觉挺乐观的，并不像上述机构那么悲观。
（3）IBD国内市场患者达近百万人
治疗方式：一二线主要用美沙拉嗪，皮质类固醇和布地奈德等，三线使用硫唑嘌呤、他克莫司等免疫调节药，其次是生物制剂，什么阿达木、英夫利昔、乌司奴等等。
上图来源：默沙东诊疗手册
市场空间：下图显示，2019年中重度UC和CD患者国内共有46万人，预计2023年应该增长至60万人左右。
上图来源：中金研报
峰值预计：辉瑞S1P1国内销售可能仅有10亿左右
海外UC市占率最高：目前在IBD领域的领先者是武田的维得利珠单抗（2021年全球销售达43亿美元），其次是乌司奴单抗、阿达木等。
上图来源：中金研报
大多机构预计国内IBD市场不到百亿，毕竟海外IBD市场也才一百多亿美元。按前文国际知名机构GlobalData市场份额预计，辉瑞S1P1抢占8%的市场，意味着辉瑞的S1P1可能国内峰值仅能达到8-10亿左右。未来的关键点在于辉瑞S1P1能否在中重度特应性皮炎取得2/3期临床成功，毕竟AD是大市场。
结语：布地奈德缓释胶囊和S1P1拮抗剂可能合计将为云顶新耀贡献20-30亿峰值销售，鉴于两药都为引进产品，利润率低于自研产品且慢性病更依赖商业推广能力，目前估值可能已经相对合理。未来催化剂在于布地奈德缓释胶囊上市后销售是否超预期，至于S1P1拮抗剂扩展AD适应症的临床结果将在3年后才读出，又较大不确定性。