撰文丨Daisy
编辑丨于靖
Best-in-class的故事讲不下去了。
7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。而克罗恩病，是这款在研项目最后的希望。
因疗效不具备竞争性，去年11月，VTX958退出了在银屑病领域与Sotyktu的竞争。BMS旗下的Sotyktu是首款获批上市的TYK2抑制剂。而作为追逐者，凭借早期的数据，Ventyx一度对外声称要将Sotyktu比下去。
尽管II期临床表现平平而难以圆梦，Ventyx仍希望为VTX958赢下一城。只可惜，更差的剧本——如何不是同样差的话——继续上演了一次。
谁都知道自免市场的广阔。但是，对于Ventyx，这似乎注定是可望不可及的奶与蜜之地。跟VTX958类似，溃疡性结肠炎在研S1P1受体调节剂VTX002，去年10月虽然获得II期临床结果，Ventyx股价却因为市场的不看好而跌去近20%。
失意的Ventyx，眼下准备从更热的减肥领域找存在感。可不得不说，这也是一条不算友好的道路：诺德诺华、礼来“二强”格局已成，更细分的市场也是群强环伺。
留给这家Biotech的时间不多了。如果它不能在新的赛道闯出声量，吸引外部资金，就很可能在2026年倒下。
01 2次跌倒
随着全球首款JAK1/2抑制剂Jakafi于2011年敲开FDA的大门，10年内揽收近40亿美元，JAK抑制剂越发成为制药界的重点关注对象，但安全性问题同样制约着该靶点的发展，“黑框警告”如影随形。
如果说Jakafi是初代品，那在2022年9月得到FDA批准的Sotyktu无疑是进阶版。作用范围更加聚焦（主要涉及IL-23、IL-17等细胞因子），加上对JH2的靶向，JYK2抑制剂Sotyktu摆脱了黑框警告，成为10年来首款银屑病治疗口服药物。
这一成功，进一步激发了业界对于开发TYK2抑制剂的热情。作为一家想要做出best-in-class产品的Biotech，Ventyx对同为TYK2抑制剂VTX958的定位，是一款有望超越Sotyktu的潜在产品。
在2022年8月的早期试验中，VTX958在所有剂量组中显示出良好的耐受性。在I期试验中，VTX958就可达到每天两次总共350mg的剂量，而Sotyktu针对银屑病的III期研究中只有测试了每日6mg的剂量。
从选择性、免疫活性和安全性角度，VTX958都优于Sotyktu，Ventyx确实有自信的资本。
图源：医药笔记
2023年11月，Ventyx宣布VTX958治疗中至重度斑块型银屑病的II期临床达到主要终点和所有次要终点，但股价却暴跌77%，Ventyx也决定终止银屑病和银屑病关节炎II期临床。没有优于Sotyktu的疗效，宣判了VTX958在银屑病相关适应症上的“死刑”。
为了推进项目的后续开发，Ventyx裁员20%，然后信心满满地投入VTX958治疗克罗恩病的研究。
可惜，VTX958也未能在“最后一根稻草“上得到救赎。7月29日，Ventyx宣布，由于安慰剂反应高于预期，该试验没有达到从基线到第12周克罗恩病活动指数（CDAI）评分较基线变化的主要终点。
在次要终点方面，VTX958两个剂量组（225mg和300mg）均观察到患者内镜缓解，呈现剂量依赖性（p值分别<0.05和<0.01）。此外，与安慰剂相比，两个剂量组在两种关键炎症生物标志物C反应蛋白和粪便钙卫蛋白中，也显示出更大的下降幅度。
TYK2抑制剂至今没有第二名出现。首个获批的TYK2抑制剂Sotyktu，在2023年的收入为1.7亿美元，今年第一季度，Sotyktu收获了4400万美元。有分析师预计，其销售峰值会在30亿美元左右，要达到这一数字还需要不短的时间。
在研的一众产品中，属武田豪掷60亿美元从Nimbus买来的TYK2抑制剂TAK-279最受关注。
2023年9月，武田宣布高选择性口服TYK2抑制剂TAK-279治疗活动性银屑病关节炎研究临床II期达到主要终点。与安慰剂相比，每日一次接受TAK-279治疗的患者在第12周时疾病体征和症状改善至少20%（ACR20）的比例显著增加。
与VTX958同样对标Sotyktu，TAK-279临床II期数据表现出与Sotyktu相似的疗效和安全性，但前者已经黯然离场。
截至6月30日，Ventyx拥有2.797亿美元现金，预计将持续到2026年下半年。这些筹码，或许没办法帮助它继续打造一款新的TYK2抑制剂了。
02 进军网红赛道
成立于2018年的Ventyx，在2021年10月登陆纳斯达克，专注于为数百万炎症疾病和自免开发新疗法。但几经坎坷后，也没能抵挡住减重市场巨大蛋糕的诱惑，加入其中。
推动Ventyx“下海”的，是来自NodThera对于NLRP3抑制剂的减重新发现。
2月19日，NodThera发布公告表明，临床前数据显示，旗下NLRP3抑制剂和GLP-1受体激动剂的联用展现出了加强减肥效果的可能，并且使用NLRP3抑制剂的小鼠在停药后能够维持体重减轻。其中一款候选分子更是展现出了媲美司美格鲁肽的效果，以及改善心血管炎症的潜力。
可能改善GLP-1“停药反弹”副作用的NLRP3抑制剂再次点燃资本的疯狂，虽然并没有布局减重管线的Ventyx，只因同样拥有NLRP3靶点产品，股价在半个月内涨超4倍。
于是，原本定位在开发神经炎症性疾病适应症的VTX3232“顺势”进入了减重赛道。3月11日，Ventyx发布了NLRP3管线的临床数据以及新的开发方向。
到2030年，减重药物的年销售额将超过1000亿美元。市场虽大，盘子却不够分。
来自GlobalData的高级分析师Sara Reci预计，到2031年底，采取替代策略的公司只能在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本这七大主要市场占据非常小的一部分市场规模，大约只有6.3%。
对于已经拥有不少成熟的商业化产品，且无数处在后期临床产品的减重领域，还在临床前挣扎的Ventyx，不一定能赶上“晚集”。
根据IQIVA最近的一份报告，约有120种治疗肥胖症的药物处于临床开发阶段，三分之一以上通过刺激肠道激素如GLP-1起作用。这些之外，还有不少具有潜力的不同机制环伺。
比如，公开叫板诺和诺德、礼来的Zealand Pharma，旗下胰淀素类似物petrelintide以保持肌肉作为减重差异性；Altimmune拥有一款GLP-1R/GCGR双激动剂Pemvidutide，首席执行官Vipin Garg大赞这款产品在促进体重减轻的同时保持去脂体重方面，是“同类最佳”。
大厂们也依然在通过BD的方式招揽更多潜在的减重“新星”，巩固自己的减重护城河。
今年以来，诺和诺德就已经相继与Omega Therapeutics、EraCal Therapeutics、Metaphore Biotechnologies等Biotech达成合作，从从药物机制、优化药效等各个维度优化产品组合。
在减重领域的竞争，不是简单的“激烈”二字就可以形容。显然，资本市场也对Ventyx的VTX3232没有信心，在6月5日公布NLRP3抑制剂VTX3232的临床前研究数据后，Ventyx股价跌去38%。
数据显示，VTX3232表现出一定的减重效果，但相比司美格鲁肽差距较大；抗炎症方面同样不及司美格鲁肽，但联用后效果有一定提升。而且，VTX3232未能证明在停药后可以维持小鼠的体重减轻。
即使种种不利，Ventyx仍然计划今年下半年启动VTX3232的IIa期临床试验。
参考文章：
1、Ventyx’s TYK2 drug suffers second setback；biopharmadive
2、Ventyx官网
3、医药笔记
4、减肥新靶点，渐渐「去魅」？； bioSeedin柏思荟