撰文｜medium
编辑｜于靖
美国诗人狄金森有一句著名的诗句——“我本可以忍受黑暗，如果我不曾见过太阳”。而这句话，放在TIGIT上也适用。
在TIGIT短短二十年的历史中，罗氏带给它高光时刻，凭借一项II期研究，将原本名不见经传的TIGIT一下子拔高到“下一个PD-1”的地位。可当大家一头猛扎进去后，却猝不及防迎来了梦碎时刻。
在TIGIT单药治疗失败后，TIGIT联合PD-(L)1的策略似乎也失效。以罗氏为首的TIGIT四大巨头，没有传来一个好消息。
然而，事情随着罗氏近期的一次数据“意外泄露”，似乎迎来了转机：TIGIT单抗从先前“不完全”失败的临床试验中，获得了积极的OS数据；此外，相比屡屡失败的肺癌，肝癌适应症上TIGIT也显现出积极的信号。
TIGIT终于要迎来峰回路转的时刻了吗？现实，却远没有那么简单。
01 选择TIGIT的N个理由
制药领域的时间尺度，相比瞬时万变的消费行业要大得多。2009年，TIGIT在Nature Immunology上首次见诸于公众。而再往前追溯，可定位于2002年基因泰克科学家在实验室的一次发现。但尽管有20多年的历史，TIGIT仍然被称为“近年新近靶点之一”。
起先，TIGIT并没有溅起什么水花。直到PD-(L)1单抗掀起免疫检查点抑制剂的狂浪之后，罗氏之外的从业者们，才开始看向同为免疫检查点抑制点的TIGIT。
但要论转折点，还是当属2020年5月罗氏公布的一则试验结果。在这项名为CITYSCAPE的II期研究中，TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq使用，显著改善了PD-(L)1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ORR和PFS等短期数据，甚至在后续探索性试验中，对于PD-L1高表达患者，这两项数据相比对照组分别翻了4倍和近3倍。
尽管CITYSCAPE研究的试验人群有限，仅纳入29位受试者，不过积极的数据成果，还是充足拉高了人们对这一靶点的未来预期。一时间，相关交易跟风般四起。
比如2020年，吉利德以总计19.75亿美元从Arcus手中获得包括TIGIT单抗Domvanalimab在内的多款产品；再比如2021年，关于TIGIT药物的交易，先是BMS花了15.6亿美元从Agenus引进AGEN1777，GSK则用20.75亿美元从iTeos买下EOS-448，后有诺华以总计近30亿美元获得百济神州的欧司珀利单抗的权益选择权……
TIGIT靶向药物研发进度（来源：华创研究）
现阶段，根据华创研究统计的在研TIGIT管线，能看到国内外多家企业均对此有所布局。其中，全球共有4款TIGIT靶向药物处于III期临床阶段，分别为罗氏的Tiragolumab、默沙东的Vibostolimab、吉利德的Domvanalimab和百济神州的欧司珀利单抗。
考虑到目前尚未有TIGIT药物成功上市，第一名冲线选手，很有可能从这4款中诞生。
而话说回来，他们追逐TIGIT的理由究竟是什么？是认为TIGIT具有能复刻PD-(L)1成功的潜力吗？显然，事情不能非此即彼地看待。
PD-(L)1的确很优秀，自从2014年Opdivo、Keytruda上市后，PD-(L)1市场一路飙升至超过300亿美元。今年上半年，Keytruda销售额突破120亿美元，为默沙东营收贡献20%。
但PD-(L)1抑制剂的受益患者群还是有限——响应率只有20%-30%。且由于机体免疫信号通路错综复杂，单药容易产生耐药性。如果想让PD-(L)1做到更好，实现路径便自然落到了联合疗法上。
今年ASCO年会上公开的一项研究指出，TIGIT在99种肿瘤中高表达，且与其他免疫检查点抑制剂高表达显著相关，PD-(L)1就是其一。另有研究表明，TIGIT高表达的患者对Keytruda的反应更为显著。
机制上的协同效应，为两者联用埋下伏笔。CITYSCAPE中，相较于跟安慰剂搭配，PD-L1单抗与TIGIT单抗的联用表现出的积极数据，更是为这一组合的可能性书写坚实的注脚。事实上，这也是大多数开发者的选择。
02 要“打水漂”了？
Tiragolumab被广泛认为是TIGIT开发的风向标，罗氏也为此投入众多，在2021年时，围绕这一款TIGIT单抗，罗氏启动了高达10项临床试验，且大多直接挑战一线治疗方案。
但所谓，捧得越高，摔得越惨。2022年，对TIGIT的信仰开始动摇——罗氏迎来了肺癌领域的III期两连败。
首先是针对广泛期非小细胞肺癌（ES-SCLC）的SKYSCRAPER-02研究宣告失败。2022年3月，罗氏发布公告，宣称Tiragolumab跟PD-L1单抗Tecentriq、化疗这个“三联组合”未达到PFS和OS终点。在此之前，Tecentriq搭配化疗已经成为ES-SCLC患者的标准治疗手段。显然，TIGIT单抗的加入无济于事。
又过了两个月，罗氏传出另一则坏消息，用于一线治疗PD-(L)1高表达NSCLC患者的III期SKYSCRAPER-01研究也宣告“不完全”失败。“不完全”的意思是说，虽然Tiragolumab跟Tecentriq这对“双T组合”没有达到PFS终点，但由于OS数据还未成熟，因此留有一丝反转的余地。
去年12月，吉利德的TIGIT单抗Domvanalimab也释放了一些不瘟不火的数据。II期临床ARC-7研究设置了两个联用组，分别是TIGIT单抗跟PD-1单抗的二联组，TIGIT单抗、PD-1单抗、腺苷A2a/b受体拮抗剂的三联组。
试验中，研究人员观察到在一线治疗PD-(L)1高表达NSCLC患者时，Domvanalimab所在的联用组，在PFS和ORR数据方面，均比PD-1单抗单药组表现更优。
不过数据虽积极，但这种程度还不够打散市场的疑虑。比如PD-1单抗的选择，研究所使用的zimberelimab并不如Keytruda“能打”。而基于这种“弱对手”情况，联合组呈现出得数据效果也低于分析师预期——的确比PD-1单药使用好，但它面对其他疗法没有竞争力。
12月公布数据（来源：吉利德）
更咋舌之处在于，今年6月举办的ASCO年会上更新的ARC-7研究数据表明，相比半年前的结果，二联组和三联组的PFS数据分别下降为9.2个月和9.9个月，风险比上升至0.67和0.72。这多少有点让人猝不及防。
另一家巨头BMS在2月，同样为2023年的TIGIT市场蒙上一层阴霾。当时，BMS宣布由于毒性原因，直接终止其TIGIT抗体BMS-986207研发。
除去Tiragolumab和Domvanalimab，昔日四大巨头的剩余两款TIGIT药物——Vibostolimab和欧司珀利单抗——也没有带来好消息。
对于Vibostolimab与Keytruda的组合，默沙东用MK-7684A称呼。根据3月公布的非注册II期KeyVibe-002研究数据，MK-7684A对接受过免疫疗法和铂类双药化疗后发生疾病进展的NSLCLC患者，并没有显现出相比标准疗法多西他赛更好的疗效，甚至还不如对照组。
而在最近的7月，关于是否行使欧司珀利单抗的选择权时，诺华终止与百济神州关于TIGIT抑制剂的合作。百济神州方面，对欧司珀利单抗的III期研究也进行了调整，停止了一项，专注于另外一项名为AdvanTIG-302的研究。
在接连坏消息打击下，曾经涌入的玩家陷入迷茫：TIGIT的未来究竟在何方？或者说，它还有未来吗？
03 柳暗花明，为时尚早
否极泰来，事情在8月下旬有了转折。罗氏“意外间”泄漏了SKYSCRAPER-01研究第二次分析的OS数据，好在信号是积极的，也推动了罗氏股价当即上涨5%。
根据罗氏消息，经过超过15.5个月的随访，Tiragolumab与Tecentriq这对“双T组合”的中位OS为22.9个月，相比之下，Tecentriq单药组的中位OS仅为16.7个月，风险比为0.81。最终的OS分析还在进行中。
有人称，这是一场受欢迎的TIGIT缓刑。
Citeline的医疗保健分析师Ellie Davenport表示，尽管罗氏的新发现给TIGIT玩家们带来乐观情绪和市场增长，但现在就断言Tiragolumab会走上康庄大道还为时尚早。在她看来，虽然“双T组合”显现出一定的益处，但结果在统计学上并不显著。
此外还需要注意，获得FDA批准并不等于获得商业化成功，两者达成的路径并不相同。即便“双T组合”获得监管成功，医生又如何会愿意改变常用的治疗手段？目前一线治疗主要还是单用Keytruda或者Keytruda联合化药。
和吉利德使用zimberelimab所遭受的质疑相似，Tecentriq的疗效也低于Keytruda。所以无论是“双T组合”，还是吉利德的联用组合，他们真正的对手是Keytruda。在这一方面，吉利德正在推进他的组合与Keytruda的对比试验，但相关结果要到2025年才能获得。
如果将视角放大，虽然肺癌是TIGIT的最佳切入点，但它并不是唯一。要知道，TIGIT可是在近百种癌种中高表达。
比如，罗氏的Tiragolumab在肝癌和食管癌的临床试验同样也推进到III期，并且结果看似可圈可点。
在今年ASCO年会上，罗氏公布了针对肝细胞癌的Ib/II期MORPHEUS-Liver研究结果。数据显示：跟Tecentriq和贝伐珠单抗的二联组相比，加入Tiragolumab之后的三联组ORR翻了近4倍，达到42.5%，并且获得了更长的中位PFS。
Tecentriq联用贝伐珠单抗是继索拉非尼之后新树立起的肺细胞癌的一线标准疗法。MORPHEUS-Liver研究中，稍有困惑的是，这种标准疗法的ORR和PFS数据，相比在其获批关键试验中的数据表现得更弱一些，由此凸显出好像三联组疗效提升的效果非常明显。
但即便有“靠同行衬托”之嫌，在TIGIT联合PD-(L)1疗法屡屡受挫的当下，这项研究还是振奋市场的信心。而信心，在困境时刻是最弥足珍贵的东西。
参考文献：
1. TIGIT transcriptomic expression and high levels of multiple checkpoints across diverse cancers.；Journal of Clinical Oncology
2. 罗氏、吉利德、美通社官网；
3. Hope sputters for emerging anti-TIGIT drug class；pharmavoice
4. Doubts around cancer drug target persist after Gilead, Arcus study results offer ‘mixed picture’；biopharma dive
5. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (uHCC);Journal of Clinical Oncology
6.TIGIT：峰回路转，仍需积极关注；东北证券
7.TIGIT单抗离成功有多远？;华创研究