撰文丨不器
编辑丨于靖
8月25日，一则关于国家药监局拟收紧临床研究审批口径的消息迅速引发行业热议。
根据官网通知，国家药监局综合司公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》意见，截止时间到9月25日。
文件尤为引起讨论的内容在于，国家药监局在此明确了附条件批准与后续临床研究的关系。相关规范具体表述为：“某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。”
同类产品中只要有一个附条件获批，其他的IND就不被允许了吗？对于这种解读，同写意采访的专家都表示保留意见。
从理论上说，不同分子结构和工艺的差异较大，尤其是生物药，市场应该需要3-4个同类产品的竞争。所以，一类药物品种只允许其中一款产品上市、研究的逻辑是欠合理的。曾在CDE任职的专家认为，这里指向的是“其它类似品种不能以附条件加速上市，但是可以常规NDA上市”。
但随之而来的问题是，怎样通过临床研究设计判断一项研究是以附条件上市为目标？
临床终点的选择可能是切入口。一位Biotech高管称，以附条件为目的的临床研究可以用替代终点，而非临床获益终点，因此是可以在一定条件下先以替代终点获批，再补充一个真正临床获益终点的临床研究。
换言之，对于同一个机制、同一个靶点，监管机构不倾向于批准两个甚至更多药品的附条件提前上市。第一个产品暂时解决临床需求后，后续产品必须证实临床获益。
不过也有其他的看法。“应该依照没有标准疗法的方式来核准临床试验，”英派药业CMO谢志逸认为，“很少有试验是以附条件上市为目的的，通常是看到可以附条件上市的优异疗效，才去沟通可否附条件上市。”
一些声音担心，国家药监局这种偏向，会令产业界更注重速度导向，毕竟此时的附条件批准，某种程度上就成为独占保护期，将有利于产品的市场开拓。“第一个不一定最好，也不应该太鼓励只关注速度不考虑整体竞争力。”一位药企的创始人评论道。而另一位Biotech的CEO则回应：“这样速度成为核心了，感觉还是临床获益为导向更合适。”
沿着这层担忧继续往下推，就会发现这样的分歧：一款药品附条件获批，主要基于它是临床上未被满足的迫切需要，关闭其他药品尝试通过附条件上市的口子，会在多大程度阻碍患者需求的满足？
一家抗体药物开发公司的高管，向同写意表达了反对意见。
“这个认识有问题。有条件上市就说明不是标准疗法，对医生和病人来说，越多选择越好，每个药都有不同的特点，药的成功是本身的风险和获益的平衡，没有绝对的事情。”该高管说。
面对“附条件上市应只看能否满足重大临床需求”的回应，这名高管补充道，重大临床需求的定义之一就是没有标准疗法。“有条件上市的产品不能做为标准疗法，这个是全世界其他药监的共识。”另外，他还对用同靶点、同机制来限制后续临床研究的规定表示疑惑。
同样不解的，还有亚盛医药的董事长兼CEO杨大俊：“有一个（药品）附条件批准了就不批准其他的，这是不科学的，至少也应该是有三个以上了才不批准吧？”他认为，可以考虑的应该是同一靶点、同一机制和同一个适应症的情况下有三个以上的SOC，比如丙肝药，三个安全和疗效都非常好的药，CDE就应该出台针对这个疾病的指南，不再考虑附条件批准的临床试验，同时也要求和其中的一个头对头比较才行。
“不同的疾病领域对于SOC的要求和标准是不一样的，非肿瘤药可能一个新药上市就可以成为SOC，或者是把这个疾病治愈了（比如丙肝等），但抗肿瘤药物的开发大部分都是从末线开始，然后到二线，再去挑战SOC才有可能成为一线，这个过程很漫长。”杨大俊表示，“这里用一个指南来概括整个新药研发或者是附条件批准上市就无法理解了。”
智康弘义联席CEO黑永疆也称，第一个产品附条件批准就不再允许其他同类产品附条件批准是不合理的，“同一个靶点的其他产品有可能比第一个附条件批准的产品更优，也应该有机会获得加速批准，使患者早日获益”。
但另一些态度相对肯定的专家，从安全性角度来理解国家药监局的文件。
“我觉得这条的意图在于防范风险，因为附条件批准不是完全批准，对安全性和疗效还有待进一步确认，如果第二个也这么给，也就是进一步放大了风险。”一位CGT领域的专家说道。
长年在FDA负责过药品审批的王亚宁介绍，原则上美国是允许多个同靶点药物都用有条件批准（accelerated approval，AA），但近期FDA对癌症领域有所收紧，最夸张的例子是Agenus和默沙东的案例。
2021年，Agenus宫颈癌药物balstilimab的AA正在接受FDA的审评，但随后又“主动”撤回了相关申请。根据王亚宁提供的Fierce Biotech一篇新闻报道，FDA为了阻挡Agenus已经在审评的AA，将默沙东此前已经获批的第一个AA提前4个月转成完全批准（full approval）而关闭了第二个AA获批的窗口，为此Agenus的CEO还向FDA申诉，指控FDA这样做阻碍了竞争，间接的维护了大公司的垄断地位，但最终Agenus还是按照FDA的要求主动撤回了当时审评到一半的AA申请。
除了PD-1抗体方面，其他药物类型，诸如整体面临多款产品按照AA上市却发现OS变差的PI3K抑制剂，也促使在癌症领域“FDA现在对多个同一靶点、同一适应症的AA非常谨慎”。
“毕竟AA上市本身就有不确定性，监管部门也不想批出去太多这样有不确定性的药物。”王亚宁进一步解释，“估计CDE是受了这个趋势的影响。”
Clovis的Rociletinib与阿斯利康的Osimertinib（针对EGFR T790M变异的非小型细胞肺癌）也是同样的情形。王亚宁介绍，当时阿斯利康拿到第一个AA，Clovis是第二个，FDA已经接受了Clovis的AA申请，但在审评过程中发现Rociletinib疗效明显不如Osimertinib，而且还有安全性和剂量选择不当的问题。在专家委员会的讨论中，FDA尽管承认当时处于AA批准状态的Osimertinib不属于标准治疗，依然横向比较了二者的疗效等数据差异，直接说服委员会的专家支持不批准Rociletinib的AA申请。
对是否应为了患者有更多选择（options）而放松口径，王亚宁认为，FDA决策当然是从患者的角度考虑。“More options的前提是safe and effective options。用AA批准本来就有风险，如果第一个就是个错误的决策（比如像PI3K这样的），这些options是harmful options。”
站在本土研发环境视角，应世生物创始人王在琪也对国家药监局的这份文件表达了积极的态度。
王在琪说，新规范的意味是，不鼓励那些“we too”和“me worse”的项目。“我们现在的国情，数十个KRAS-G12C抑制剂在研，一个赛道里有几十个Claudin 18.2药物。只有下猛药， 大家才能自律。”他总结说，简单的快是不够的，需要更优的产品。“Me too needs to aim at full approval。”
实际上，国家药监局已经注意到本土药物研发的同质化现象，并对此进行引导。
2021年11月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，明确提出在药物进行临床对照试验时，要尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。
在今年4月推出的《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》里，CDE再次强调，ADC研发应以临床价值为导向，以解决临床需求为目标，积极开展作用机制研究，使产品获益大于风险。
这些文件背后，中国新药开发和临床研究的要求水涨船高已逐渐成为共识。接下来问题是，我们在“微创新”“伪创新”泡沫出清方面还能怎么做？而对于上下游的机构，例如CDMO，如何更好地适应转向，加速有价值的成果转化？政策的刺激下，相信答案不用等太久。