撰文丨苗三岁
编辑丨于靖
股价跌去60%，这是Oncternal不久才经历的至暗时刻。
尽管不是这家Biotech过去五年来幅度最大的一次回调，但放到它在整个二级市场的周期，目前仅剩不足2000万美元的市值，以及手头5000万美元出头的现金，无疑值得“告急”。
4月上旬，Oncternal决定退出BTK抑制剂的市场，以砍掉两个相关临床为代价，换来公司的持续运营。正是上述动作，引发了投资者的恐慌。Oncternal曾不遗余力地渲染其zilovertamab与伊布替尼联用的想象空间，结果到头来，却自食其言。
与其说Oncternal的撤退建立在临床数据上，不如认为这是眼看机会窗口关闭不得不为之的战略失误。作为靶向ROR1的单抗，zilovertamab因独特机制而受到不小关注，也给Oncternal股价重回高位的信心。然而，近年来整个细分领域的反响平平，加之BTK抑制剂的竞争白热化，令zilovertamab前景变得不那么可观。
Oncternal仍未放弃在ROR1上的努力。在最新的战略调整中，Oncternal除了zilovertamab，还保留了另一款同样靶向ROR1的CAR-T疗法。
问题是，这样的坚持能够在多大程度换来回报？考虑到MNC的撤场，结论足以令人担忧。面对还未散去的资本寒冬，Oncternal亟需打好手头仅剩的牌。
01 “限”金流下的撤退
无需否认，Oncternal砍掉管线，很大部分原因是为了省钱生存。
根据公开内容，Oncternal管线下的ROR1单抗zilovertamab与BTK抑制剂伊布替尼联合治疗的两项临床将关闭，包括旨在治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的全球III期试验，以及针对MCL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）或边缘区淋巴瘤患者的I/II期试验。
上述联合治疗组合，还要追溯到2022年7月。Oncternal与艾伯维就一代BTK抑制剂伊布替尼达成临床试验合作，以确保组合中伊布替尼的供应，并在III期研究将随机分配250名患者在伊布替尼的基础上接受zilovertamab或安慰剂，以研究该组合疗法能否提高患者的反应率和无进展生存期（PFS）。
彼时，Oncternal总裁兼首席执行官James Breitmeyer还对该项合作充满信心，表示这项合作代表了Oncternal的一个重要里程碑，并相信该新式治疗组合，将会解决MCL患者当下未满足的重要临床需求。
令人遗憾的是，Breitmeyer愿景还未实现，随之而来的却是Oncternal不得不面对的现金流拮据现状。
研发的成功向来离不开金钱的堆叠。去年上半年，Oncternal在取消了其早期管线ONCT-216的优先级后，认为5400万美元的存款还能支撑Oncternal跑到2023年第三季度。但事实却是，距离zilovertamab试验III阶段试验数据结果出炉还需一年，流水的开销终究败给了时间。
但好在，Oncternal对此迅速做出了调整。根据SEC的一份文件，该公司高管和其他高级管理人员也自愿同意放弃2023年获得年度现金绩效奖金的权利。Breitmeyer还同意在2024年12月31日之前将其基本工资降低20%。
而对于管线撤回这一战略性的调整，Breitmeyer则坦言道，这一决定主要是基于Oncternal对其血癌治疗的商业成功前景进行了批判性审视，由于BTK抑制剂迅速变化的商业环境，因此，Oncternal对BTK抑制剂市场的追求已经结束。
02 吃不到的百亿市场蛋糕
根据Frost & Sullivan的报告，随着患病人数的增加和新适应症的批准，全球BTK抑制剂市场将迅速增长。2023年，BTK抑制剂市场规模将达到100亿美元，年复合增长率为89.2%，到2030年将达到260亿美元，年复合增长率为14.1%。
庞大的市场容量确实能让多款BTK抑制剂分得一杯羹，但Oncternal也意识到，跟随美国市场适应症毫无差异化的随波逐流，注定在这冷漠的名利场中走不长远。更何况，Oncternal其组合疗法剑指的适应症MCL/CLL作为BTK竞争最主要的两大核心适应症早就被攻占，伊布替尼的优势大不如前。
2013年，作为第一款BTK抑制剂，伊布替尼被FDA批准用于治疗MCL，开启了该种类药物市场风起云涌的十年之争。
后进的BTK抑制剂纷纷将MCL作为其率先布局的领域。2017年，FDA批准阿卡替尼用于治疗先前至少接受过一种疗法的成年MCL。2019年，阿卡替尼再次获批治疗CLL/SLL成人患者。同年，FDA还批准了泽布替尼上市，用于治疗经治的成年MCL患者。
这对伊布替尼的市场造成了巨大冲击，泽布替尼、阿可替尼在结构上由于嘧啶环的打开，在安全性方面取得了较大优势。直至今天，根据NCCN B细胞淋巴瘤诊疗指南（2023 V1版）的MCL部分，泽布替尼在二线和后续治疗被列为优先推荐，伊布替尼则被降级为其他推荐。
让Oncternal心生退意的，或许还有其他路线实打实的挑战，例如非共价药物也进军MCL治疗。
今年1月，FDA批准了礼来的Jaypirca（Pirtobrutinib），用于治疗复发或难治性MCL成年患者，这些患者此前接受了至少两线全身治疗。
Pirtobrutinib作为第三代BTK抑制剂，与前述的BTK抑制剂的不同点在于机制上的差别，Pirtobrutinib不与Cys-481共价结合，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合。因此，对于既往BTK抑制剂耐药、疾病进展或者不耐受的患者，Pirtobrutinib能够克服BTK活化导致的耐药性问题。
通过后续临床试验数据的披露，Pirtobrutinib可能从后线治疗向前线推广，这意味着BTK市场或将重新洗牌，竞争再次加剧。
对此，Breitmeyer也在一份声明中说，Pirtobrutinib的获批，使得zilovertamab与伊布替尼的开发商业前景有限，又由于MCL患者的选择性有很多，Oncternal决定离开并将钱花在其他管线布局中。
但zilovertamab不太会沦为弃子。Breitmeyer特意提及，对于此次战略的调整，并非基于对zilovertamab的安全性或有效性的任何担忧。
03 ROR1是救命稻草吗？
市场还会为Oncternal买单吗？回答这个问题，需要看这家Biotech接下来的动作。
Oncternal表示，“腾出”的现金跑道将用于另外两项肿瘤学管线，即CAR-T疗法ONCT-808和新型双作用雄激素受体抑制剂（DAARI）ONCT-534。其中，Oncternal预计将于今年年中提交ONCT-534的IND，用于治疗对标准治疗雄激素受体抑制剂耐药的前列腺癌症患者，初步临床数据将在2024年年中公布。
而ONCT-808正是一种靶向ROR1的自体CAR-T细胞疗法，目前正在一项I/II期试验中对复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者进行测试，包括那些先前CD19 CAR-T疗法失败的患者。Oncternal计划在2023年年末提供ONCT-808的初步临床数据，预计2024年将有更多读数。
对ROR1的情有独钟，从Oncternal在研管线就可窥知一二。
就机制而言，ROR1在肿瘤细胞中高度表达，且作为酪氨酸激酶受体，具有非常不错的可药性，是非常有潜力的“宝藏”靶点。
此外，在本次被叫停的组合疗法中，zilovertamab也属一款高亲和力IgG1人源化ROR1单克隆抗体，拟用于MCL、CLL、乳腺癌等癌症适应症的治疗。2020年6月，FDA授予该药用于治疗MCL、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤的孤儿药认证。
由于zilovertamab此前的临床研究中表现出不错的ORR和PFS，Oncternal计划，将继续探索该药在其他类型肿瘤领域的治疗，如前列腺癌等。
Oncternal大部分心血押注的ROR1管线会是一条好赛道么？ROR1领域究竟是一片“荒漠绿洲”还是一场“海市蜃楼”？
若将目光拉长，ROR1确实是红极一时。2020年，业界对癌症靶点ROR1产生浓厚的兴趣，短短5周内就催生了2起生物技术并购案例。除了Oncternal，默沙东、Novalgen等企业也纷纷在此布局，并且涉及双抗、ADC、CAR-T等不同的药物类型。
但仅两年过去，市场对于ROR1的研发热情就逐渐冷却。去年，由于并未取得重大进展，BMS对ROR1 CAR-T项目JCAR024按下暂停键。无独有偶，Aptevo和Macrogenics也已放弃针对ROR1的双抗管线。
就连制药巨头默沙东，对基于zilovertamab开发的ADC药物zilovertamab vedotin也几乎只字不提。目前，这款以27.5亿美元收购VelosBio得到的药物II/III期试验仍在继续。
而对于当下的Oncternal，利用好结余的现金流重新聚焦其他管线，如何坚持下去并发掘更高效的研发手段和风控方法，与时间赛跑，先于其他竞争者取得阶段成果也许是最值得深思的问题。
参考资料：
1.Facing a crowded market for BTK inhibitors, Oncternal bows out；fiercebiotech
2.各公司官网
3.百亿美元赛道，哪家药企能将久证的BTK推陈出新？；同写意
4.共价还是非共价？礼来首创新药BTK激酶抑制剂Pirtobrutinib启示；同写意
5.Ror1 delivers its second takeout in five weeks；evaluate vantage
6.暂停ROR1单抗临床，这家公司市值仅剩2000万美元；Medaverse