撰文丨苗三岁
编辑丨于靖
mRNA疫苗，从新冠中破土，如今至RSV欲放。
过去几年，mRNA疗法取得空前进步。在一再拉高的预期中，市场一度认为“该疗法突破成药边界，理论上可以治疗包括RSV在内的已知领域疾病”。
作为mRNA技术的巨头之一，Moderna也一直在此领域蓄力。从2016年开始，Moderna和默沙东共同开发了其第一代RSV疫苗mRNA-1777。随后，Moderna又在一代产品的基础上开始迭代，研发出了新一代疫苗，即mRNA-1345。
在研究人员的不断努力下，该疫苗又有了新进展。4月11日，Moderna披露的管线信息称，预计将在本季度递交其研究性RSV候选疫苗mRNA-1345的上市申请。
该决定是基于一项III期临床做出的。去年年初，Moderna在22个国家招募了大约3.7万名60岁左右的老人，阶段性地表明mRNA-1345在预防感染方面的有效：对于2种或2种以上症状的保护效力达到83.7%；在预防出现3种及以上症状的RSV下呼吸道疾病方面，有效率仍高达82.4%。
不仅如此，mRNA-1345在70岁以上的参与者和有合并症的参与者中也保持了疫苗的有效性。且具有良好的耐受性。此前，今年1月，该疫苗还获得了FDA突破性疗法认定，用于预防60岁或以上成年人的RSV-LRTD。
众所周知，RSV，也就是呼吸道合胞病毒，是在婴儿时期和儿童早期导致支气管炎和肺炎的主要原因。此外，每年全球65岁或以上老年人中亦有5.5%感染RSV。
但目前，该领域尚未有疫苗获批，这也直接拉升了该领域的预期。据灼识咨询研究数据显示，全球RSV药物整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。
巨大的蛋糕，当然不止吸引了Moderna。根据不完全统计，目前在研的RSV疫苗接近70种，包括GSK、辉瑞、默沙东等巨头也纷纷加入竞争市场。沉寂半个多世纪的空白市场，2023终于有望迎来突破。
但不可否认的是，竞争也随着众多在研管线进入后期而变得白热化。此重压之下，市场也不乏没有“落跑者”。3月29日，强生就表示将退出其研究性RSV成人疫苗项目，并停止其III期EVERGREEN研究。
SVB Leerink分析师曾预估，2023年强生将靠该疫苗获得17亿美元。如今，即使该决定使得这一想象空间归零，强生仍表示，这是在审查投资组合以优先考虑最具变革性资产进行持续投资之后做出的决定，暗示了转向的决绝。
这也从侧面反应出RSV疫苗之争的焦点变化。当下，行业内关心的不再是这个概念能否成功，而是谁能最先成功。
除了Moderna，在众多MNC中跑得较快的，还有GSK的二价RSV候选疫苗GSK3844766A（RSVPreF3 OA）和辉瑞的二价RSV候选疫苗RSVpreF。两家已经递交上市申请，并获得优先审评，FDA预计在5月初对二者进行审评。
GSK副总裁兼疫苗医疗事务负责人Piyali Mukherjee表示，RSVPreF3 OA是有目的地设计的，旨在患有非常严重形式的RSV的老年人群中引起免疫原性和高效率，以防免疫力下降以及合并症的发生。此外，GSK还在探索通过比较两组患者（其中一组接受一针，三年后再进行加强注射，另一组在同一时期接受年度注射），来判断该疫苗在多个季节的耐用性，这些结果预计将在几个月内出现。
而对于辉瑞，除了老年人以外，该公司还在针对孕妇的后期试验中研究该疫苗，以期解决婴儿感染问题。
4月5日，辉瑞RSV疫苗针对孕妇、老年人的两项III期临床数据在NEJM发表。结果显示，这种疫苗在孕产妇人群中接种，也有良好的预防效果，婴儿出生90天后严重下呼吸道症状的保护率为81.8%。
那么，对后进者Moderna，这场RSV疫苗之争中优势在哪里？
情况似乎并不能像预期那么理想，毕竟，在FDA面前，“硬道理”——疗效指标，Moderna表现并不是十分出色。甚至单从总体疗效来看，Moderna在三者中垫底。
据悉，RSVPreF3 OA是GSK同样针对老年人的RSV候选疫苗。研究结果表明，该疫苗在患有心脏呼吸疾病与内分泌代谢等共病参与者中，预防严重性RSV下呼吸道疾病的有效性为94.6%，而在年龄较大的参与者中（70-79岁）为93.8%；而辉瑞的双价疫苗RSV preF，在去年8月公布的III临床结果中显示，该疫苗预防老年人严重疾病的晚期临床试验中的有效率为85.7%。
当然，由于非“头对头”研究数据，直接比较优劣有失公允。Moderna或许更希望兜售它的技术路线差异。
区别于RSVPreF3 OA、RSV preF的融合前F蛋白晶体结构和重组RSV融合前F蛋白，mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的mRNA疫苗，与融合后状态相比，后者会引发更出色的中和抗体反应。也就是说，这种路径下的RSV疫苗，不仅能提供的初始保护，还相较于市面上研制的大多RSV疫苗让患者有更持久的免疫力。
除此之外，Moderna副总裁兼全球真实世界证据负责人David Martin表示，mRNA平台RSV疫苗中起到的关键作用是，通过使用其平台方法添加mRNA序列来构建组合疫苗，还可以扩展到其他潜在的目标人群，如孕产妇和儿科。
目前，Moderna正在推进呼吸道联合疫苗的计划，即同时接种新冠疫苗、流感疫苗、RSV疫苗，以最大限度减少几种常见呼吸道病毒对健康和生命的威胁。
参考资料：
1.Despite J&J’s exit, Big Pharma is closing in on a launch of the first RSV vax this year；pharmavoice
2.走出新冠后，mRNA疫苗急需一场胜利；氨基观察
3.决胜RSV的“冲锋号”？半个多世纪沉浮，单抗、疫苗如千帆竞发；同写意