编译｜苗三岁
编辑｜于靖
2022年12月22日，FDA批准了吉利德的长效HIV药物勒那卡韦(lenacapavir，Sunlenca），这是一种HIV-1衣壳抑制剂。该药物有几个方面值得注意：
a.长效，每年只需给药两次；
b.首创的HIV-1衣壳抑制剂；
c.它的分子量是968，远远超出了5规律；
d.它有10个氟原子，打破了默沙东公司的阿瑞匹坦（Emend）七个氟原子的记录。
从发现第一种艾滋病药物AZT到今天的勒那卡韦（Sunlenca），我们走过了很长的一段路。
1、HIV抗逆转录病毒药物史
1.1 HIV-1逆转录酶抑制剂
1981年，美国发现了第一个艾滋病患者，这在当时相当于宣判了死刑。艾滋病患者最初无一例外地死于继发性细菌感染，直到1987年第一种抗逆转录病毒药物AZT出现。AZT（叠氮胸苷） 是一种HIV-1核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）。从那时起，市面上出现了许多核苷逆转录酶抑制剂。第二代核苷逆转录酶抑制剂包括拉米夫定（3TC, Epivir）和恩曲他滨（FTC, Emtriva）。
然而，这些核苷逆转录酶抑制剂仍然是核苷类药物，具有与核苷类药物相关的固有毒性，也容易产生耐药性。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）由于可抑制变构位点的酶，因而会比核苷逆转录酶抑制剂更优。第一个非核苷类逆转录酶抑制剂是勃林格殷格翰发现的奈韦拉平（Viramune） 。如下图所示，变构结合位点（荧光绿标记的奈韦拉平）距离AZT结合的活性位点（红色）约10 Å。
然而，暴露于非核苷类逆转录酶抑制剂后，逆转录酶会发生突变。它可能有一个点突变，或者两个点突变同时发生。包括利匹韦林（Edurant）在内的第二代非核苷类逆转录酶抑制剂很独特，它们构象灵活，可以容纳野生型和突变的逆转录酶。因此，它们不太容易产生耐药性。更令人兴奋的是，第三代NNRTI拥有更高的突变遗传屏障，也更有效。比如默沙东的多拉韦林（Pifeltro）和江苏艾迪药业的艾诺韦林片（艾邦德, ACC007）。它们的优点是其半衰期长（分别是12.2 h 和 26 h）。而艾诺韦林片引起药物间相互作用的倾向较小,因为的主要代谢酶是CYP2C19。
1.2 HIV-1蛋白酶抑制剂
人类免疫缺陷病毒（HIV）编码15种蛋白质，其中3种具有酶活性：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。
HIV-1天冬氨酸蛋白酶抑制剂最初是成功的抗逆转录病毒药物，它们是在另一类蛋白酶（肾素）的基础上发现的。以现有的肾素抑制剂为起点，雅培提出了第一种上市的HIV-1蛋白酶抑制剂利托那韦（Norvir）。该药几乎是对称的，它的工作原理就像一种分子花生酱——把同样对称的HIV蛋白酶粘在一起。由于利托那韦也是一种CYP3A4抑制剂，因此常被用作药代动力学增强剂，辉瑞的Paxlovid就是如此。
利托那韦和其他三种药物都属于第一代HIV蛋白酶抑制剂。以杨森的达芦那韦（Prezista）为代表的第二代蛋白酶抑制剂效力更强，且不太容易产生耐药性。就作用机制而言，所有HIV-1蛋白酶抑制剂均为"过渡态模拟物"。
1.3 HIV-1整合酶抑制剂
当HIV病毒粒子进入宿主细胞时，HIV整合酶有助于将病毒DNA整合到宿主细胞DNA中。整合的关键步骤之一是链转移。整合酶链转移抑制剂已被证明是对抗HIV感染的优秀疗法。
有趣的是，HIV整合酶的催化三联体包括天冬氨酸-64、天冬氨酸-116和谷氨酸-152，也被称为D64-D116-E152三联体。三联体会和两个Mg++离子螯合，因此，所有上市的HIV整合酶抑制剂也都能螯合这两种Mg++离子。从最初的二酮酸导联开始，默沙东研发了第一代整合酶抑制剂雷特拉韦（Isentress）。第二代HIV-1整合酶抑制剂包括GSK的多替拉韦（Trivicay）和卡博特韦。
卡博特韦与今天的主题相关。与第二代非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林（Edurant）联合使用时，该药的商品名为Cabenuva，每月只需注射1次。在吉利德的勒那卡韦（Sunlenca）被批准之前，Cabenuva是市场上唯一的长效HIV药物。现在他们是直接竞争对手。
此外，还有一些FDA获批的HIV抑制剂，用于治疗艾滋病，包括罗氏的HIV融合抑制剂恩夫韦肽（Fuzeon）、辉瑞的CCR5拮抗剂和BMS的HIV gp120定向附着抑制剂福斯特姆萨韦（Rukobia）。
2、HIV-1衣壳抑制剂
众所周知，衣壳蛋白没有任何酶活性，但HIV的衣壳蛋白，由一个成熟的病毒粒子包膜被一个“富勒烯锥”形状的衣壳包围，并包裹着两个正链RNA基因组以及相关的细胞因子和病毒蛋白，是传染性病毒的重要组成部分。
衣壳蛋白除了在整个病毒生命周期中发挥多种作用外，还与多种宿主因子相互作用。此外，衣壳蛋白在HIV-1复制周期的许多方面都发挥着关键作用，例如：逆转录、细胞质转运、跨核转运和病毒粒子成熟。
不仅如此，衣壳还与20多种感染所必需的宿主因子相互作用。衣壳蛋白之间的相互作用是成熟衣壳稳定性的决定性因素，这对于HIV-1生命周期中，病毒组装和脱壳步骤的精确时间至关重要。因此，创造可以稳定或破坏衣壳核心的小分子药物是发现新型抗病毒治疗方法的一种必要策略。
得益于其坚固的结构，衣壳蛋白在HIV-1的生命周期中也起着至关重要的作用，保护其内部的酶和基因组，并可以调节复合物进入细胞核，以及病毒基因的整合和定位等关键步骤。
鉴于衣壳蛋白的关键功能，现如今，其已成为抗HIV药物的热门靶点。
勒那卡韦就是一种靶向HIV-1衣壳的长效药物，是迄今为止最成功的衣壳抑制剂。衣壳的核心是由衣壳蛋白组成，也称为p24，通过形成五聚体和六聚体亚基，来组装成熟的病毒衣壳。
2010年，有报道称PF-3450074（PF74）可以表现出抗逆转录病毒活性。它是一种以苯丙氨酸为核心的拟肽化合物，在氨基端和羧酸端分别被吲哚-3-乙酸和苯胺部分所覆盖。共晶结构显示PF74通过干扰衣壳的组装和拆卸，以及与细胞HIV-1辅助因子的结合，进而介导了预整合复合物的核转运过程。
吉利德以PF74为基点开发了勒那卡韦，原名为GS-6207。与PF74一样，勒那卡韦主要通过稳定并防止感染T细胞的衣壳分解，来抑制HIV-1复制，是一种紧密的抑制剂（具有皮摩尔效力），并可以结合两个相邻的衣壳亚基，同时促进远端六聚体内和间的相互作用，稳定弯曲的衣壳晶格。
勒那卡韦与交联衣壳六聚体结合的晶体结构，显示出了疏水和静电相互作用，结构中的7个氢键，以及勒那卡韦与1个残基之间的结合位点和2个阳离子-π相互作用。
皮下注射的勒那卡韦半衰期为7至11周，与此同时，该药也可以口服，仍具有非常良好的抗病毒特性，可作为长效剂用于暴露前预防。
目前，许多HIV衣壳抑制剂（如下图所示）仍处于临床试验的不同阶段，其中一些药物很快就会冲过终点线，供艾滋病患者使用。
3、HIV-1药物的未来
现阶段，吉利德和默沙东正在合作开发一款长效HIV治疗药物，将勒那卡韦与默沙东的islatravir（一种核苷逆转录酶易位抑制剂）结合在一起。值得注意的是，这两款药物的半衰期都很长，即使在低剂量下，也有很强的病毒抑制活性。
在1987年，FDA批准AZT之后，又接连批准了数十种直接作用的抗逆转录病毒药物。研究表明，当药物联合使用时，可以通过控制艾滋病毒的复制，将疾病降低到可控制的慢性感染，但患者仍不能治愈。
由于病毒可以在T细胞中不断变异进化，错过药物治疗会导致患者耐药性的发展。艾滋病毒疾病的药物治疗在延长寿命方面取得了显著的成功，其中，鸡尾酒疗法可以使患者的死亡率降低至与普通人群相近。
令人印象深刻的是，只有一半的抗病毒药物可以用于治疗艾滋病，另一半抗病毒药物用于抗丙型肝炎病毒。
我们从艾滋病毒和艾滋病药理学中学到的经验，极大地帮助了我们治疗丙肝和新型冠状病毒患者，并赋能该类药物研发。
长效艾滋病药物一直处于该领域的前沿，现在，患者仅需每年服用两次勒那卡韦（Sunlenca），更是大大提高了其依从性，另外，在HIV暴露前就可预防是该药的另一个显著优势。
随着我们在防治艾滋病毒的抗病毒药物领域取得进展，不难想象，我们终将有一天可以根除这一曾经致命的疾病！
参考文献：
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