撰文丨苗三岁
编辑丨于靖
TGF-β是TGF-β家族的原型，由TGF-β、活化素、抑制素、缪勒氏管抑制质和骨形成蛋白、生长和分化因子和其他因子组成。过表达的TGF-β会导致过多的代谢紊乱和功能障碍，并促进上皮间充质转化（EMT）和ECM的过度沉积，从而导致免疫功能障碍、衰竭和癌症。
与此同样高表达于多种肿瘤中的，还有COX-2。体外实验显示，炎症因子可以刺激细胞内COX-2表达增加，COX-2诱导分泌更多的前列腺素2（PGE2），进一步调节肿瘤相关的血管新生、机体的免疫系统，促进细胞的侵袭转移、抑制凋亡，从而促进肿瘤的进展。
12月20日，圣诺医药公布了作用于TGF-β与COX-2靶点的RNAi治疗药物STP707的I期临床数据，结果显示出该药良好的安全性及强大疗效。
同样在肿瘤赛道，PD-1领域的竞争愈发激烈，国内PD-1已然成为红海，出海是大多数企业的选择。
12月19日，和黄医药发布公告称，已开始向FDA滚动提交呋喹替尼用于治疗难治性转移性结直肠癌的新药上市申请，并计划于2023年上半年完成NDA提交，随后还将向欧盟、日本药监部门提交NDA。
但是所有出海的PD-1都会如Biotech所愿么？值得注意的是，本在12月23日就应该迎来“最后的审判”的君实生物特瑞普利单抗，却迟迟没有获批动态。
君实生物的海外合作方Coherus解释，这可能是由于先前沟通透露的信息，即FDA由于疫情导致旅行受阻，无法前往中国完成应有的现场检查。两家公司将与FDA保持积极沟通讨论，以支持监管机构对BLA申请的审评，并推动特瑞普利单抗更快实现美国地区上市。
如果顺利，特瑞普利单抗将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物，以及首个成功出海美国的国产PD-1。
在美国，尚未有肿瘤免疫疗法获批用于鼻咽癌，因此特瑞普利单抗如若获批上市，将满足这些患者中未满足的医疗需求，并有望成为这一领域的标准疗法。
当然，除以上药企动态外，本周，也有许多创新药的临床进展也值得关注。
01 临床进展
12月20日，恩华药业NH130枸橼酸盐获批临床
该药为强效的5-HT2A受体反向激动剂，用于治疗帕金森病精神病。临床前试验结果表明，NH130枸橼酸盐对帕金森精神病动物模型有效且不影响运动功能，同时，心脏毒性和磷脂沉积等不良反应小，安全窗大，具有较好的药代特性。目前，NH130项目累计已投入研发费用约为1300万元。
12月20日，奥赛康注射用ASKG915在美国获FDA临床批准
注射用ASKG915是前药技术平台SmartKine孵化的首个PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子，可通过PD-1抗体实现肿瘤靶向性与肿瘤部位的局部激活，从而刺激免疫细胞的扩增和激活，在提高药物疗效的同时可显著降低系统毒性。临床前数据显示，ASKG915疗效显著优于PD-1抗体单药疗法，同时安全性良好，治疗窗显著优于传统细胞因子类药物，可以达到较高的安全剂量，使PD-1抗体不仅可实现靶向肿瘤作用，还具有完整的PD-1阻断功能。
12月20日，圣诺医药RNAi治疗药物STP707 I期临床数据公布
该药物在前三个队列共20名患者的研究，显示出很好的安全性及可见的疗效。STP707可同时抑制TGF-β1和COX-2的表达，从而产生协同效应，减少炎症反应。在一项临床前研究中，静脉给药STP707可观察到包括肝脏、肺和异种移植瘤等器官中的TGF-β1和COX-2基因表达被敲低。在多个临床前模型中，STP707显示出对多种实体肿瘤类型强大的抗肿瘤活性，在小鼠原位肝癌模型中，STP707和免疫检查点抗体联用，具有协同的抗肿瘤活性。
12月21日，信立泰SAL0133片临床获受理
该药系强效、广谱抗新型冠状病毒的3CL蛋白酶（3CLpro）抑制剂，用于治疗成人轻型/普通型新型冠状病毒肺炎。临床前研究数据显示，SAL0133在酶水平活性显示出对3CLpro的强力抑制活性，对野生型新冠病毒，以及五种新冠变异株均有较强的抗病毒活性，对当前流行株Omicron BA.5株的抗病毒活性EC90值是奈玛特韦的10倍。此外，SAL0133表现出良好的口服吸收特性，渗透性好，口服生物利用度高，口服暴露量高且具有良好的安全性。
12月22日，一品红AR882胶囊临床获批
该药是一品红与美国Arthrosi公司合作研发的高效选择性尿酸转运蛋白（URAT1）抑制剂，旨在通过抑制URAT1使尿液尿酸盐排泄正常化，从而降低血清尿酸（sUA）水平。AR882克服了雷西纳德和苯溴马隆的缺点，能够与尿酸转运蛋白长效结合，同时，全天候的阻断尿酸重吸收不会加重肾负荷，可以避免肾毒性。目前，AR882在美国、新西兰、澳大利亚和中国台湾超预期完成了全球IIB期临床试验受试者入组及全部给药，并展现出了优异的疗效及卓越的安全性。
12月22日，东诚药业氟[18F]纤抑素注射液获批临床
该药是一种靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的放射性体内诊断药物，属于脯氨酰寡肽酶家族，国内目前无同靶点治疗或诊断药物上市或在研。氟[18F]纤抑素与FAP蛋白具有较高的特异性和亲和力，在FAP高表达的肿瘤中高度浓聚，可用于实体肿瘤患者FAP阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET）成像。目前，东诚药业在氟[18F]纤抑素注射液相关项目累计已投入研发费用约1486.90万元。
12月22日，复星医药CAR-T细胞治疗产品获批临床
该产品系复星医药从Kite引进，2020年，Tecartus先后于美国、欧洲获批上市。2022年2月，该产品用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/rMCL）获NMPA临床试验批准，目前，该适应症于中国境内处于桥接临床试验阶段。现阶段，中国尚无用于治疗复发或难治性成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（成人r/rALL）的CAR-T细胞治疗产品获批上市。据统计，复星医药对该产品累计研发投入约为2208万元（未经审计）。
12月22日，海创药业HP518临床申请获FDA受理
HP518是利用PROTAC核心技术平台研发的PROTAC分子自主研发的治疗耐药性晚期前列腺癌的雄激素受体（AR）。临床前研究表明，HP518具有高活性、选择性及解决耐药性的潜力，对野生型雄激素受体和恩扎卢胺耐药的变异雄激素受体具有高降解活性，并对雄激素受体依赖的前列腺癌的细胞系具有优异的抑癌活性。目前，全国尚无同类的PROTAC产品获批上市。
12月22日，石药集团NBL-020获美国临床试验批准
该药用于治疗晚期实体瘤。NBL-020是一种抗肿瘤坏死因子2型受体的全人源单克隆抗体，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，通过多种信号通路维持肿瘤细胞免疫抑制的微环境，直接或间接促进肿瘤进展。TNFR2可以刺激多种免疫抑制细胞类型，包括调节性T细胞（Tregs）及骨髓衍生抑制细胞（MDSCs），并可作为一种癌基因，在肿瘤微环境中使用TNFR2抗体抑制高度抑制性的Tregs及MDSCs。
12月23日，以岭药业养正消积胶囊获批临床
养正消积胶囊适用于不宜手术的脾肾两虚、瘀毒内阻型原发性肝癌辅助治疗，与肝内动脉介入灌注加栓塞化疗合用，有助于提高介入化疗疗效，改善患者生存质量。目前养正消积胶囊已列入《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021年版）》用于改善癌因性疲乏，列入《中国肿瘤心理临床实践指南2020》用于改善癌因性疲乏及厌食等症状，以及列入了《乳腺癌中西医结合诊疗共识2021》。
02 注册与过评
12月20日，贝达药业获甲磺酸贝福替尼胶囊注册证书
贝福替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于治疗既往使用EGFR-TKI耐药后，产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，贝福替尼已按照CDE要求补充递交了相关研究资料，其一线治疗非小细胞肺癌适应症，也已经完成II/III期临床试验并取得临床总结报告。现阶段，已有三款三代EGFR-TKI在中国获批上市，分别是阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼及艾力斯的伏美替尼。
12月22日，复星医药阿伐曲泊帕片注册申请获受理
该药品于2020年4月于中国获批上市适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。目前，除该药外，中国境内尚无其他阿伐曲泊帕片上市。2021年度，该药于中国境内的销售额约为4.26亿元。现阶段，复星医药产业针对该药品累计研发投入约为1.2亿元（未经审计，包括许可费）。
12月23日，双鹭药业获磷酸奥司他韦胶囊注册证书
磷酸奥司他韦胶囊主要用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗，患者应在首次出现症状48小时以内使用。本次磷酸奥司他韦胶囊获批视同通过一致性评价。现阶段，磷酸奥司他韦制剂已被WHO推荐作为治疗流感病毒的基本药物，被美国和欧洲疾病预防控制中心推荐为主要的抗流感病毒药物。该产品由美国吉利德原研，2001年10月，罗氏的磷酸奥司他韦胶囊进入我国市场。目前，该产品国内仅有三家企业生产儿童的小规格制剂（30mg）。
12月23日，康恩贝获黄蜀葵花总黄酮提取物及口腔贴片注册证书
黄蜀葵花总黄酮口腔贴片的功能主治为清心泄热。2021年9月，康恩贝出资1亿元受让山东省药学科学院拥有的中药创新药黄蜀葵花总黄酮提取物及口腔贴片相关技术及研究资料、临床试验批件及相关全部知识产权。目前，康恩贝除按合同约定分期向山东省药学科学院支付技术转让费外，现发生有关黄蜀葵花总黄酮提取物及口腔贴片的技术转移试制费、注册费等共计100万元。
12月23日，国药现代获注射用阿糖胞苷注册证书
注射用阿糖胞苷是一种抗代谢药物，主要适用于成人和儿童急性非淋巴细胞性白血病的诱导缓解和维持治疗。该药原研为Upjohn，并1969年6月在美国上市。根据PDB数据库显示，2021年阿糖胞苷全球销售额为1.29亿美元，国内样本医院销售额为1.38亿元。目前，国药针对该项目累计投入研发费用约1229.75万元（未经审计）。
12月20日，鲁抗医药注射用头孢噻肟钠过评
该药可作为小儿脑膜炎的选用药物，用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染等。头孢噻肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。目前，国内已有10个厂家通过NMPA一致性评价审批。据PDB数据显示，注射用头孢噻肟钠2021年度国内样本医院销售额为2.38亿元。现阶段，鲁抗医药累计研发投入约为856.69元万元（未经审计）。