撰文丨苗三岁
编辑丨于靖
对于备受关注的口服慢性肾病贫血（CKD）药物daprodustat（达普司他）上市申请，FDA将在2023年2月1日之前做出最终决定。但现在，FDA需要花更多经历了解自身处境。
10月26日，FDA就GSK的这款新药召开了心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）。但由于FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）给出了两种投票结果，现在很难预测FDA会偏向哪一边。
贫血是CKD的常见并发症，在CKD病程早期就出现，随着CKD的进展而恶化。而脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）这类药物，代表了治疗由慢性肾病引起的贫血症的一种新方法。机制上看，其结构域可以稳定缺氧诱导因子，通过增加内源性促红细胞生成素生成、改善铁的吸收、下调铁调素水平来促进红细胞的合成，进而治疗贫血。
daprodustat就属于一种新型口服缺氧诱导因子HIF-PHI，拟用于治疗非透析依赖（NDD）和透析依赖（DD）成人CKD，低氧诱导缺氧诱导因子刺激促红细胞生成素产生，从而促进红细胞的合成。
本次GSK的申请，是基于关于daprodustat的一项ASCEND III期临床试验，该项临床研究共有5组，其中关键性试验ASCEND-D（透析组）和ASCEND-ND（非透析组）展现了积极结果。研究在NDD型CKD与DD型CKD患者中，比较了daprodustat与已批准的促红细胞生成剂（ESAs）的有效性和安全性。
2021年美国肾病学会肾脏周上公布的意向治疗（ITT）人群的初步安全性分析结果显示，试验的主要不良心血管事件的发生率相似。两项研究均到达共同主要终点，就主要不良心血管事件（MACE）的风险而言，daprodustat与ESA相比并不逊色，在DD人群中daprodustat的MACE风险没有增加。
但在NDD人群中，除心力衰竭和胃糜烂出血的风险外，daprodustat还有其他严重的风险出现。研究结果基于已判定的心血管终点，显示在某些分析中MACE的HR升高，此外，还有心血管（CV）死亡率、心肌梗死（MI）、中风、血栓栓塞性疾病和血管通路血栓形成的HR均升高。
从临床获益方面，除去与ESA相似的疗效，daprodustat对患者的感受、功能和生存未见额外益处。而与非美国亚组相比，美国亚组患者的其他CV风险（卒中除外）似乎更高，还发现在NDD人群中使用daprodustat可能会增加急性肾损伤（AKI）的风险。
基于对疗效与安全性双重考虑，daprodustat的上市申请在此次CRDAC的表决中“喜忧参半”。
针对DD患者，投票结果为13票支持，3票否决，专家们认为，使用daprodustat治疗的疗效可观，同时用药便利性可以大大减轻患者负担；另外与ESA相比，daprodustat的心血管风险没有增加。
针对NDD患者，投票结果为11票否决，5票支持，专家们认为daprodustat治疗风险太高，不仅会出现心力衰竭和胃糜烂出血（透析患者组也存在），还包括心脏病发作、中风，以及其他潜在并发症，治疗益处无法抵消其风险。
对此，尽管马里兰大学医学系和肾脏病学系的Afshin Parsa医学博士针对DD患者投了赞成票，但仍表示，对其潜在的心力衰竭和胃糜烂出血风险增加很担忧，要对患者进行适当的用药告知和其他安全提示。还有另一部分持反对意见的专家则表示，“收集心脏数据的方式以及其他数据都是我关注的问题，就获益而言，我并不完全相信，应该披露更完善更多的关于风险信息”。
药物在临床试验中的安全性问题，一直是FDA重点考虑因素。2021年8月11日，FibroGen收到了FDA拒绝批准罗沙司他上市的回复函，原因就是其治疗CKD患者，会增加血栓、严重感染、死亡等风险，FDA认为其安全性令人担忧。
罗沙司他是全球首个上市的HIF-PHI类药物，该药由珐博和阿斯利康共同研发，在全球范围内，珐博进主要与安斯泰来和阿斯利康达成合作推广罗沙司他。目前，该药已在中国、日本、智利、韩国、欧盟获批用于治疗NDD和DD成人CKD。
无独有偶，2022年3月底，继罗沙司他后，FDA拒绝批准了另一款HIF-PH抑制剂vadadustat。原因是NDA数据不支持vadadustat对透析和非透析患者有利的获益与风险评估，安全性同样令人担忧。
据估计，仅美国成年人中CKD的患病率就为15%，放眼全球就有8.4亿患者。现阶段，全球已有6款用于慢性肾病贫血的HIF-PHI类药物。
国内上市的HIF-PHI类药物仅有罗沙司他。据2021年阿斯利康财报显示，罗沙司他销售额主要来源于中国市场，可达到1.8亿美元，同比增长448%。
巨大的创收空间，也对国内各大企业有着吸引力。最先布局罗沙司他仿制药的是南京正大天晴，早在2020年3月就已经启动BE试验，后又有万邦医药、山香药业和成都倍特等企业加入竞争。目前，有7款国产罗沙司他仿制药启动BE试验。
前景广阔的CDK市场亟需注入新鲜血液，国内各药企积极响应。其中，信立泰进展最快，今年年初，该公司通过引进恩那司布局HIF-PH，已申报上市。同样布局HIF-PHI的企业康哲药业引进德度司他正处于III期临床。此外，还有恒瑞医药和东阳光药也分别开发了DDO-3055和HEC53586，但在2019年进入I期临床后，暂无消息。
参考资料：
1.FDA Adcomm Returns Mixed Vote on GSK’s CKD Drug - Updated；BioSpace
2.FDA官网
3.一半支持一半反对！GSK「达普司他」美国上市路艰难；医药魔方Info
4.罗沙司他遭 FDA 拒绝后，GSK 能否反超制胜？今晚有望揭晓；Insight数据库