撰文丨不器
编辑丨于靖
随着8月22日，欧盟委员会（EC）授予Sunlenca（lenacapavir）注射液和片剂上市许可，吉利德在HIV的市场竞争中再下一城。
根据公告，lenacapavir被用于联合其他抗逆转录病毒药物（ART），治疗多重耐药HIV感染的成人患者，而在此之前，他们无法构建抑制性抗病毒治疗方案。上市许可适用于欧盟所有27个成员国，以及挪威、冰岛和列支敦士登。这意味着，渐成“红海”的抗HIV赛道可能迎来新的变量。
自从1987年，GSK开发的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）Retrovir（中文名：齐多夫定）通过快速审评在美国获批上市，HIV治疗进入抗逆转录病毒时代。但是，研究人员很快发现，病情得到控制的患者，其血液里的病毒水平很快重新上升，病毒还产生了突变。
随之而来的策略五花八门。除了迭代的NRTIs，以蛋白酶抑制剂（PIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、融合抑制剂、整合酶链转移抑制剂（INSTI）等为代表的全新抗HIV机制先后涌现，并在高效抗逆转录病毒疗法（HAART）这种“鸡尾酒”策略中，行业格局逐渐尘埃落定。
吉利德正是得益于Atripla这款sustiva、emtriva和viread三联复方片剂，短短几年内超过GSK，一跃成为HIV治疗领域的霸主。2018年，新一代“鸡尾酒”疗法Biktarvy（中文名：必妥维）横空出世，并在上市第二年拿下73亿美元销售额，帮助吉利德一度占据全球HIV药物市场超六成份额。
某种程度上，Biktarvy代表的HIV管线至今仍是吉利德创收支柱之一。8月2日，吉利德披露的财务数据显示，2022年上半年公司产品营收126.72亿元，同比增长1.44%。其中，光是HIV部分就贡献了79.35亿美元，同比增长50%。
如果说，作为同期创收唯一突破40亿美元（确切说，2022年上半年销售额为47.07亿美元）的单品Biktarvy代表了吉利德在抗HIV成熟疗法中如鱼得水，那么lenacapavir的出现，象征着吉利德所押注的创新未来。
尽管“鸡尾酒”疗法成效显著，但艾滋病之外的其他副作用、耐药问题也逐渐显露。更重要的是，长效制剂才是接近治愈目标的全新途径。
Lenacapavir属于一款衣壳抑制剂，该药主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤（大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段）来抑制HIV-1复制，涉及衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒组装和释放以及衣壳核心的形成。换言之，靶向衣壳的特点，让lenacapavir不会与目前已批准的任何ART产生重叠耐药性。
同样值得注意的是，lenacapavir也是首款一年只需要给药两次的HIV-1疗法，远比市面可用的药物频率低得多。此次EC的放行，让这种概念探索成为艾滋病患者可及的长效选择。
吉利德透露，lenacapavir的上市许可申请（MAA）得到了II/III期临床试验CAPELLA数据的支持。该试验评估了lenacapavir联合优化背景抗病毒疗法治疗方案在接受过大量治疗的多重耐药HIV患者中的应用。
具体来看，在显著未满足医疗需求的患者人群中，83%（n=30/36）接受优化背景方案的基础上加用lenacapavir的受试者在第52周时达到不可检测的病毒载量（<50拷贝/mL）。此外，CAPELLA受试者的CD4计数平均增加83个细胞/µL。
Lenacapavir并非吉利德唯一开发的衣壳抑制剂。援引去年底哈佛大学医学院和吉利德的研究人员在Nature发表的一篇成果，针对HIV病毒衣壳的抑制剂GS-CA1，也能够实现一次注射提供长期保护，避免恒河猴感染与HIV相关的猴免疫缺陷病毒（SHIV）。
但从长效抑制剂的角度而言，吉利德难以坐享其成。具有替代作用的长效药物剂型、新机制的疗法开发，一直引起药企的兴趣。此前，GSK和辉瑞成立的合资公司ViiV Healthcare也进行了相关尝试。
2021年1月，ViiV在美国推出每月一次的HIV注射剂Cabenuva，该产品是ViiV的cabotegravir与强生的rilpivirine的组合。ViiV的目标是开发更长时间给药的注射剂，同年6月，其与Halozyme达成合作，试图把给药周期延长到3-6个月。
Cabenuva去年的销售额为3800万美元。得益于标签的更新，该药不再需要口服导入期，并且在青少年患者群体获批，令Cabenuva今年第一季度的销售额就已到3800万美元。ViiV预计，到2031年其HIV业务的90%将来自长效疗法。
GSK对Cabenuva寄予厚望，表示在未来几年该药的销售峰值将达到70亿美元。不过，吉利德似乎再次做好了登陆美国市场分一杯羹的准备。
去年底，因担心药物溶液与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性问题，lenacapavir多达10项临床试验被FDA叫停，这一结果也影响了随后的上市申请。好在容器更换较为容易，3月收到CRL后，吉利德向FDA提供使用不同类型小瓶（铝硅酸盐玻璃）的计划和数据。经过审查，FDA最终取消了lenacapavir近半年的临床暂停。
6月下旬，吉利德重新向FDA提交lenacapavir上市申请，PDUFA日期为2022年12月27日。RBC Capital Markets的分析师预期，lenacapavir的最高年销售额可能超过40亿美元。
这恐怕需要更多的适应症支持。现阶段，吉利德还开展了lenacapavir与其他疗法联合用于感染已经被抑制的患者的试验，以及评估Lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）用途的研究，后者该数据预计在2024年发布。
主要参考资料：
1. Gilead Announces First Global Regulatory Approval of Sunlenca® (Lenacapavir), the Only Twice-Yearly HIV Treatment Option；Gilead
2. 长效HIV疗法竞争白热化，吉利德重新向FDA提交Lenacapavir上市申请；同写意
3. 年销售额或超40亿美元？吉利德重启长效HIV新药临床；同写意
4. HIV药物开发捷报频传，吉利德、GSK等MNC与本土创新企业谁主沉浮？；新浪医药