编译丨Jim
编辑丨于靖
在过去的两年里，Bhasha Mewar花了她几乎所有的积蓄去看心脏和呼吸科、血液科、泌尿科、皮肤科等专家和医生，拼命想要驯服Long-COVID症状。她服用了大量药物：β-受体阻滞剂来缓解她的心跳，类固醇吸入器来缓解她艰难的呼吸，还有一种她从未完全明白原因的抗疟疾药物。
Mewar自2020年3月爆发COVID-19以来就一直生病，一个月去看两次肺病医生。后者总是告诉她同样的事情：你需要锻炼。“连上厕所都不行。”Mewar回应说。
这是一场不受欢迎的漫长而惊险的旅程，数百万人生活在Long-COVID当中，后者属于一种复杂的、有时会使人衰弱的综合征，在急性SARS-CoV-2感染后可以持续数月或数年。目前还没有经过证实的治疗方法，这让医生和患者像是在“打地鼠”一样疲于应对。
有时，患有这种综合症的人会求助于未经检验的、自行规定的疗法。虽然至少有26项Long-COVID治疗的随机临床试验正在进行，但许多试验规模太小或缺乏必要的对照组，无法给出明确的结果。
伦敦帝国理工学院的免疫学家Danny Altmann说：“如果你观察这个时刻的Long-COVID，我真的会描绘出一幅有点‘荒野西部’和绝望的画面。”
即便如此，研究人员正在缩小Long-COVID的病理基础。明年，关键的试验可能会产生针对免疫系统、血块或冠状病毒本身潜伏碎片的药物的结果。Altmann说：“我仍然很乐观。正确的事情正在发生，而且有相当数量的资金。会有一些东西的。”
01 复杂情况
开发Long-COVID疗法的一个关键障碍，是对疾病根本原因的不确定性。在过去的两年里，许多假说成为了先行者，研究者希望，深入了解哪些假说是正确的，可以帮助他们开发治疗方法。
越来越多的证据表明，挥之不去的SARS-CoV-2或病毒片段继续通过刺激免疫系统造成麻烦。也有迹象表明，感染产生的抗体会错误地攻击身体自身的蛋白质，在最初发病后很长时间内造成损害。研究者发现了一些征兆，表明COVID-19可能会导致微小的血凝块，阻止氧气流向组织。SARS-CoV-2感染也有可能对肠道微生物造成长期破坏。
这些假设并不相互排斥：许多研究者认为，Long-COVID可能有多种原因。每一个想法都暗示了一条解脱之路。抗病毒药物可能会消灭持续存在的SARS-CoV-2。抑制免疫系统的药物可以抑制被误导的免疫反应。强力抗凝剂可以溶解微凝块。
尽管支持这些可能性的证据正在逐渐积累，但它们与Long-COVID的联系仍很微弱，足以让一些研究者在开展临床试验之前叫停。Altmann表示，这些假说越来越明显了，但它们还没有确凿的证据。
英国牛津大学的流行病学家Martin Landray说，这种不确定性可能会阻止研究者开展试验。如果Long-COVID有许多原因，一种有希望的治疗方法可能在临床试验中被判定无效，只是因为分配到错误的试验组。
此外，没有关键症状的候选列表，以帮助招募参与者或将他们分类为子组。与这些症状相关的症状有200多种，其中许多是疲劳和脑雾，这两种最常见的使人虚弱的症状很难客观地衡量，而且会有增有减。
“我有整个症状清单，其中一半我已经忘记了。”Mewar说，她保留了她尝试过的药物的照片库，以便在渗透她记忆的脑雾中跟踪她的治疗。“它们来了又走，一个星期就过去了。”
Landray说，所有这些都使临床试验设计变得复杂，他是英国一项治疗急性COVID-19的大型试验RECOVERY的设计者。该试验仅用了4个月时间就发现，低剂量的类固醇地塞米松将重症COVID-19的死亡率降低了三分之一。Landray已经收到了来自Long-COVID患者和他们的家人的请求，以设计类似的试验来解决Long-COVID。但他称，自己还没有涉足这个领域，背后的科学似乎还不够成熟。
02 临床缓慢
科学家已经向前推进。一些研究试图控制错误的免疫反应。其中部分试验依赖于熟悉的药物，如秋水仙碱，这是一种治疗痛风的抗炎药物，经常被开给Long-COVID患者。其他试验使用的药物在治疗严重急性COVID-19方面取得了一些成功，包括类固醇和西罗莫司等用于防止移植后器官排斥反应的其他免疫抑制剂。
小规模试验和零星报告表明，抗组胺药显示出某种希望，它们提供了一个“创可贴式”的解决方案。但研究和倡导组织“病人主导的研究协作”的联合创始人Hannah Davis补充说，最好能确认是否有帮助。
西雅图华盛顿大学的风湿病学家James Andrews正在研究治疗Long-COVID患者炎症的新方法：一种名为RSLV-132的实验性药物。
Andrews说，这种药物是由佛罗里达州圣彼得堡的Resolve Therapeutics生产的，旨在清除血液中循环的RNA，后者被认为会促进炎症。该公司已经对RSLV-132在其他疾病方面进行了小规模试验，并发现该药物在减轻舍格伦综合征（一种自身免疫性疾病）患者的疲劳方面取得一些成功。
其他方法旨在控制症状，如极度疲劳、肌肉无力、记忆力和注意力难以集中。加拿大多伦多大学研究精神病学和药理学的Roger McIntyre正在招募参与者，计划开展一项关于沃替西汀这种被证明可以提高认知能力的抗抑郁药的试验，以找出它是否能缓解与Long-COVID相关的脑雾。
另一组试验旨在解决COVID-19对心血管系统的持续影响。一些研究发现了血管内膜炎症的证据，对一些人来说，这可能会引发微凝块的形成，堵塞毛细血管。英国纽卡斯尔泰恩医院NHS信托基金会的心脏病学家Rae Duncan和她的同事们正计划开展一项临床试验，测试针对这种凝血过程的鸡尾酒药物。
Duncan还不想透露已经选择了哪些药物，因为担心Long-COVID患者会试图在网上购买这些药物并治疗自己。“这些人目前病情严重，迫切需要治疗，这是可以理解的。”她说，“这些药物确实会增加出血的风险，需要非常仔细地管理和监测。”
已经有Long-COVID患者正在接受手中的药物治疗，一些人服用了抗凝药物的组合，以复制一种在24名Long-COVID患者中开展的小型试验测试过的三联药物疗法。该试验没有对照组，也没有发表在同行评议的期刊上。Davis说，其他人前往将进行血浆析离术的诊所，该手术是一种过滤血液的程序，目的是清除可能促进炎症的血栓或蛋白质。
03 未来希望
Long-COVID的一些最合理的候选药物仍未在试验中进行测试。几种抗病毒药物用于治疗急性COVID-19。一些研究人员认为，这些药物可以缓解Long-COVID症状，尤其是有越来越多的证据表明，挥之不去的SARS-CoV-2宿主可能会引发这种情况。
去年年底，FDA批准了两种抗病毒药物molnupiravir（Lagevrio），由默沙东和Ridgeback生产；以及由辉瑞生产的nirmatrelvir和ritonavir（Paxlovid）组成的复方药物。另一种药物remdesivir（Veklury）是由吉利德生产的，自大流行早期以来一直用于治疗COVID-19。
但仍然没有注册性研究直接测试这些抗病毒药物是否可以缓解Long-COVID症状。这些药物很昂贵，而且与仿制药相比供应相对短缺。
Lagevrio和Paxlovid对Long-COVID的影响可能会在今年晚些时候进行间接评估：两款药物的开发公司表示，研究人员将在治疗后继续跟踪临床试验参与者6个月。
吉利德正探索合作在Long-COVID人群中测试remdesivir。英国埃克塞特大学专门研究老年人药物的David Strain说，随着有关Long-COVID的普遍性和持久性的数据越来越多，制药公司可能会被说服开展更多研究。6月1日，英国国家统计局宣布，英国有140万人报告在急性感染3个月后仍有症状。大约38万人的症状已经持续了至少两年。
这些数据公布后不久，一家制药公司同意赞助对Strain提议进行测试的一种抗病毒药物进行试验；他不会说具体是哪一个，因为协议还没有最终敲定。他说：“企业需要一段时间才能做好开始投资的准备。这些药很贵。”
康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的免疫学家Akiko Iwasaki表示，只要试验包括与病情相关的标记物（如自身抗体）的详细分析，这些试验都可以帮助研究人员更好地了解Long-COVID的原因，以及如何治疗它。“这是一个更多了解这种疾病的机会，而不仅仅是寻找治疗方法。”她补充道。
但是要正确地做到这一点，研究人员需要进行大规模的、精心设计的试验，Iwasaki认为，这对于个体研究人员来说很难建立。她声称，我们不能让一个临床试验点做一件事，另一个临床试验点做另一件事，而是需要协调努力。
尽管美国和英国为Long-COVID研究投入了大量资金，但其中用于寻找治疗方法的资金相对较少。Altmann说：“我感觉没有我们所需要的上级的意志。”
一些规模更大的试验正准备启动，但尚未开始招募参与者。在美国，一项名为RECOVER的大型研究迄今主要关注Long-COVID的特征，而不是测试潜在的治疗方法。但今年早些时候，由NIH院牵头、耗资11.5亿美元的项目呼吁提出试验申请，以测试用于治疗或预防的干预措施。
在英国，去年7月宣布了一项名为STIMULATE-ICP的试验，今年夏天开始招募参与者。该试验将测试几种药物治疗Long-COVID的效果：第一轮的候选药物是抗炎秋水仙碱；两种抗组胺药，称为法莫替丁和氯雷他定；还有一种抗凝血药物，叫做利伐沙班。
患有Long-COVID的Strain迫切希望对其他药物开展进一步的概念验证试验，这可能会被添加到试验的后期阶段。其中包括免疫抑制药物和COVID-19疫苗：一项研究发现，与接种前感染SARS-CoV-2的患者相比，两剂mRNA或腺病毒载体疫苗的人群出现Long-COVID的几率降低9%。
04 拼接治疗
在这些临床结果出来之前，医生和Long-COVID患者将继续试验药物和康复疗法的组合。
英国剑桥大学传染病基因组学家Kathy Raven患有Long-COVID，所接受的大部分治疗包括管理技术，如设置警报以帮助她在脑雾开始后记得服药，以及指导自己调整节奏以避免过多活动。Raven最近了解到，尽管她的情况没有重大变化，她将被安排出院：“他们说，没有更多的东西可以提供我。”
其他医生正在应用他们以前治疗类似Long-COVID的经验。在达卡，班加班杜谢赫穆吉布医科大学的康复专家Taslim Uddin治疗由于基孔肯雅热（一种由蚊子携带的病毒性疾病）而导致的长期肌肉无力的患者。这些治疗是精心为每个人量身定制的，包括在不恶化其功能的情况下恢复衰弱的肌肉，这种情况被称为“运动后不适”。他说，他治疗过的大多数Long-COVID患者对类似的治疗反应良好，但仍有一些人仍然病得很严重。
在缺乏可靠证据基础的情况下，一些医生担心Long-COVID的潜在危害。位于东京的日本国家全球健康与医学中心疾病控制与预防中心副主任Shinichiro Morioka说，一些医生正在使用咽上磨料疗法，即用浸泡过氯化锌的棉签刮拭喉咙。这么做的目的是减少冠状病毒感染关键部位的炎症。一些医生表示，他们在没有对照组的小型试验中取得了有希望的结果。
“但我不认为这是基于证据的，而且对患者来说是侵入性的。我们需要进行随机对照试验。”Morioka说。目前，他不知道在日本有任何针对这种或其他Long-COVID治疗的随机对照试验。
像Mewar一样，一些Long-COVID患者遇每次到医生，后者都敦促他们多锻炼。Duncan说，一些医生仍在提倡一种有争议的治疗形式，称为分级运动疗法。分级运动疗法建立了一个可耐受运动的基线，并以增加运动量为目标。但研究发现，这种疗法会加重一些“后病毒感染”患者的症状，比如慢性疲劳综合症和肌痛性脑脊髓炎。因此，Duncan认为，对于Long-COVID不应该提供分级运动疗法。
现在，Mewar已经决定不再相信医生，也不再自己去追寻科学文献。在患有Long-COVID两年后，她的症状开始缓解，但她从经验中知道，如果她努力锻炼，这些症状会重新焕发活力。
Mewar服用一种基于其他Long-COVID患者分享做成的维生素混合物，并正在探索印度传统药物来治疗她的症状。“我不再试图向人们解释这是什么，”她说，“我只是想照顾好自己的身体。”
参考资料：
1.Long-COVID treatments: why the world is still waiting；nature