撰文｜不器
编辑｜于靖
3个月前，FDA对Lenacapavir上市申请发出CRL，令这款长效HIV疗法的前途曲折。但吉利德并不打算放弃。6月27日，吉利德透露，其已重新向FDA提交了相关申请。
这次NDA仍基于一项II/III期临床（CAPELLA）的积极数据。结果显示，在14天的功能性单药治疗结束时，Lenacapavir组有88%（n=21/24）的患者HIV-1病毒载量至少降低了0.5log10拷贝/ml，远超对照组中达到相同水平的17%这一患者占比（n=2/12）。另外，Lenacapavir组病毒载量下降幅度相较对照组更为显著。
吉利德还对CAPELLA进行一次更新，发现自第一次皮下注射Lenacapavir后的第26周，73%的患者（n=19/26）达到无法检测的病毒载量（<50拷贝/mL）。
FDA的拒绝跟CMC有关。去年12月，因担心药物溶液与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性，Lenacapavir多达10项临床试验被FDA叫停。FDA声称，药物与容器有可能发生相互作用，进而产生亚可见的玻璃微粒。
这一定程度预言了Lenacapavir上市之路。早在2021年6月，吉利德首次向FDA提交Lenacapavir的注册申请。尽管NDA获得优先审查，监管机构也并未放松对CMC等问题的要求。
为回应FDA的质疑，吉利德收到CRL后，将硼硅酸盐玻璃瓶替换为铝硅酸盐玻璃，以避免出现相容性问题。随后，经过审查，FDA先行取消Lenacapavir近半年的临床暂停。吉利德称，其将与研究现场的调查人员合作，尽快全面恢复Lenacapavir开发项目。另一方面，Lenacapavir的上市也被吉利德提上日程。
既往资料指示，CRL会将产品进入市场的时间平均推迟14个月。Lenacapavir的NDA被拒绝后，Baird的分析师预测，这可能造成吉利德推出该产品的时间点延迟一年。
由于FDA尚未接受吉利德重新提交的申请，因此，Lenacapavir何时在美国市场获批暂无准确时间表。不过根据该产品此前已获得监管机构的突破性疗法和优先审查指定，这个等待周期应该会在6个月内。
虽然上市之路磕磕绊绊，市场对这款打着“首个HIV衣壳抑制剂”的长效疗法颇有好感。RBC Capital Markets的分析师认为，得益于每六个月进行一次给药的优势，吉利德有机会快速纠正其容器的问题，避免给许多患者提供替代治疗，并且预期该药的最高年销售额可能超过40亿美元。
Lenacapavir一度是吉利德最为重要的项目之一，作为一种衣壳抑制剂，该药主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制，涉及衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒组装和释放以及衣壳核心的形成。
换言之，靶向衣壳的特点，让Lenacapavir不会与目前已批准的任何抗逆转录病毒疗法（ART）产生重叠耐药性。
吉利德还对衣壳做了其他探索。援引去年底哈佛大学医学院和吉利德的研究人员在Nature发表的一篇成果，针对HIV病毒衣壳的抑制剂GS-CA1，能够实现一次注射提供长期保护，避免恒河猴感染与HIV相关的猴免疫缺陷病毒（SHIV）。
众所周知，HIV的ART必须持续终生，因此，具有替代作用的长效药物剂型、新机制的疗法开发，一直引起药企的兴趣。除了吉利德之外，GSK和辉瑞成立的合资公司ViiV Healthcare也进行了尝试。
目前，ViiV已经推出了每月一次的HIV注射剂Cabenuva，该产品是ViiV的cabotegravir与强生的rilpivirine的组合。ViiV的目标是开发更长时间给药的注射剂，2021年6月，其与Halozyme达成合作，试图把给药周期延长到3-6个月。
Cabenuva去年的销售额为5000万美元。得益于标签的更新，该药不再需要口服导入期，并且在青少年患者群体获批，令Cabenuva今年第一季度的销售额就已到3800万美元。ViiV预计，到2031年其HIV业务的90%将来自长效疗法。
不难想象，一旦Lenacapavir获批在美国上市，将和Cabenuva在HIV市场展开正面竞争。当然，为应对原有产品的专利到期等问题，吉利德的HIV业务并非单单押注Lenacapavir一个剂型。
吉利德首次递交Lenacapavir上市申请针对接受过大量预处理的HIV患者，但在此之外，还开展了Lenacapavir与其他疗法联合用于感染已经被抑制的患者的试验，以及评估Lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）用途的研究。
2021年3月，吉利德与默沙东联手，将各自开发的Lenacapavir和核苷逆转录酶易位抑制剂Islatravir进行组合。同年10月，Lenacapavir与Islatravir组成的每周一次口服方案获批进入II期临床。根据计划 ，二者每三个月注射一次的联用方案，预计2023年启动试验。如果一切顺利，这些项目可以分别在2025年和2027年上市。
美国市场之外，吉利德也着手准备抢滩欧洲市场。上周，Lenacapavir获得了EMA委员会人用药品委员会（CHMP）支持批准的意见，这对吉利德来说同样是重大利好。吉利德称，EMA会在今年晚些时候做出最终决定。
主要参考资料：
1.Lenacapavir年销售额或超40亿美元？吉利德重启长效HIV新药临床；同写意
2.Gilead Resubmits New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Lenacapavir, an Investigational, Long-Acting HIV-1 Capsid Inhibitor；Gilead
3.Gilead tries again with twice-yearly HIV drug lenacapavir；pharmaphorum