撰文丨Daisy
编辑丨于靖
去年2月，TG Therapeutics开发的first-in-class药物Ukoniq成功上市，被视为一种治疗淋巴瘤患者的更安全的药物。
但就在Ukoniq推向市场的16个月后，6月1日，FDA撤销了对Ukoniq的加速批准，因为担心该药的使用可能会增加死亡风险。在Ukoniq与TG的ublituximab联用治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞白血病（SLL）患者的III期临床试验中，这种死亡风险和其他不良副作用更加明显。
消息传出后，TG的股价在当天上午下跌了5.5%。对此进行回应时，TG提到了4月15日的一份新闻稿，当时该公司宣布正在讨论Ukoniq的撤市事宜。
作为PI3Kδ抑制剂，Ukoniq和其他PI3K药物相比，对PI3Kδ抑制作用更强。在CLL治疗中客观有效率可达到85%，甚至在两项Ukoniq与Ibrutinib联合使用的相关I期试验中，对CLL的客观有效率达到90%以上。2020年，Ukoniq联用抗CD20抗体ublituximab治疗CLL获得FDA快速通道批准。2021年2月，获批用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。
Evaluate Pharma曾预测，到2026年，Ukoniq的销售额将达到2.96亿美元。Cantor Fitzgerald的分析师Alethia Young认为，批准治疗CLL的组合疗法将大幅加快对其的使用，最高销售额可能达到16亿美元。
然而今年2月，FDA表示将重新审查该药的风险和疗效。当时，FDA暂停了TG的试验注册。这项试验旨在测试被称为“U2”的Ukoniq组合与罗氏Gazyva和化药苯丁酸氮芥联用的有效性。
4月，TG宣布Ukoniq退出市场，并撤回了该药申请CLL和SLL的生物制剂许可和补充新药批准申请，称总生存数据显示“日益失衡”。
FDA已要求医生停止开Ukoniq处方，选用其他治疗方法。FDA还敦促医生告知目前正在服用Ukoniq的患者，在临床试验中发现该药会增加死亡风险，并建议他们停止服用。
不过，TG的Ukoniq并不是唯一一个被FDA撤销加速批准的PI3K抑制剂。
包括Ukoniq在内，已上市的PI3K抑制剂共有五款，其他四款分别为吉利德的idelalisib、拜耳的copanlisib、Secura Bio的duvelisib、诺华的alpelisib。
今年4月，FDA发布《联邦公报》，宣布撤销duvelisib用于FL的治疗。此前，在至少进行过两次系统治疗后，duvelisib获得了加速批准，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者。当时，Verastem预测duvelisi的年销售额为1200万至1600万美元。
除了面临被FDA撤销加速批准的风险外，PI3K抑制剂“面世”便会携带副作用警告。Ukoniq获批之时也带有副作用警告，市面上其他同类产品更是都被贴有黑框警告，包括吉利德的idelalisib。
idelalisib在上市之初，就携带四项黑框警告，提示其存在包括致命性肝脏问题在内的风险，临床终止率更是高达50%。2016年3月，在其临床研究中曾出现与感染相关导致死亡的严重不良事件，曾先后遭到EMA和FDA的警告与调查，吉利德随后宣布暂时停止idelalisib的所有临床研究。
今年1月，上市六年的idelalisib被吉利德撤回了几项已获批的临床适应症。紧接着，Incyte宣布撤回Parsaclisib的IND；3月，FDA打回MEI Pharma的zandelisib上市申请。
PI3K并不是一个崭新的靶点，但关于其开发的药物选择性、肿瘤耐药性以及安全性还没有得到一个完美的解决方式。4月下旬，FDA专门就PI3K抑制剂的血癌适应症临床设计召开专家会，会上以压倒性的票数建议停止PI3K抑制剂的单臂临床研究。此外，美国FDA的肿瘤药物咨询委员会则建议使用随机临床试验来减轻PI3K抑制剂存在的安全问题。
参考资料：
1. After flagging death risks， FDA rescinds accelerated approval for TG Therapeutics' Ukoniq
2. PI3K抑制剂的攻防战：他山之石，可以攻玉
3. 一手好牌打得稀烂？FDA撤销这家Biotech两项加速批准的适应症