撰文丨medium
编辑丨于靖
2022年还未过半，致力于PI3K抑制剂研发的药企们已逐步分化，几家欢喜几家忧。
1月，上市六年的PI3Kδ抑制剂idelalisib被吉利德撤出某些适应症市场；紧跟着，Incyte宣布撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib的IND；再到3月，FDA打回MEI Pharma的zandelisib上市申请。
与前三个月的萧条相比，4月初，诺华宣布其PI3Kα抑制剂alpelisib（Piqray）因对PIK3CA相关的过度生长谱（PROS）的治疗有明显的益处而获得FDA加速批准，提振市场对PI3K抑制剂的信心。
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行业似乎要重新审视PI3K领域的机会与挑战。4月21-22日，FDA召开肿瘤药物专家咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）会议，就PI3K抑制剂在血癌领域未来的临床试验设计进行讨论投票。
16票赞同vs0票反对，1票弃权。ODAC几乎是全员赞同，PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据而不是单臂临床试验。此前已上市的四款PI3K抑制剂——吉利德的Zydelig、拜耳的Aliqopa、Secura Bio的Copiktra和TG的Ukoniq——的血癌适应症均是基于单臂批准。诺华的Piqray用于乳腺癌和PROS治疗，暂不在讨论范围内。
01 PI3K抑制剂开发中的问题
PI3K抑制剂可调节多个细胞过程，包括细胞生长、增值、分化和新陈代谢等。血癌中可见其信号通路的激活——失调的PI3K信号传导促进了恶性淋巴细胞的存活和增殖。
目前，PI3K抑制剂在血癌领域已获批的适应症，包括慢性淋巴细胞白血病 （CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤 （MZL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）适应症正在开发中。
在PI3K抑制剂的研究中，存在三个维度的问题。对改善这些限制的追求，促使行业对PI3K抑制剂试验设计的进行改革。
▌总体生存率（OS）
OS被认为是临床获益的客观衡量标准，是临床试验的最终终点。当研究可充分评估生存率时，OS通常为首选终点。然而在实际临床试验中，OS的评估限制颇多，试验人员不得不退而求其次，选择ORR和PFS等其它作为终点。
在上图列举出的PI3K抑制剂的随机试验中，表现出了较高的死亡率，或者OS结果表示，药物对患者存有潜在危害作用。而ORR和PFS数据，却展现药物的获益。
以Zydelig为例，其在2014年进行了一项双盲、安慰剂对照的随机试验，该试验对比了Zydelig+rituximab和安慰剂+rituximab的疗效。因为达到了PFS终点，Zydelig获得复发CLL适应症的批准。但随后，由于Zydelig组出现严重毒性增加和死亡率上升，三项评估Zydelig联合疗法的随机试验被叫停。
在PI3K抑制剂试验中，与安全性相关的OS分析通常都是描述性表述，只有1/6的PI3K抑制剂包括对OS的正式假设试验（Copiktra）。无论如何，对于以PFS为终点的随机对照试验，FDA现在要求提交OS数据。
▌毒性问题
在多项评估PI3K抑制剂作为单药或与CD20抗体、化疗等联合使用的随机试验中，PI3K抑制剂表现出的毒性无法令人忽视。
在几乎所有的随机对照试验中，PI3K抑制剂组的致命不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、3级或更高级别的AE以及因AE而不得不调整试验或者中断试验的比率都显著增加。
PI3K抑制剂作为单一疗法的毒性
尽管如此，在PI3K抑制剂的开发过程中，仍然未对患者报告的症状进行早期且全面的测量。为了降低风险，保证PI3K抑制剂在预期患者身上可以安全有效使用，PI3K抑制剂的获批通常伴随着一系列的黑框警告、注意事项和风险评估。
▌剂量问题
药物开发的早期就应该确定药物剂量。理想情况下，应当收集足够的信息来平衡最大功效和最小毒性，对于像PI3K抑制剂这种毒性和有效剂量分界线不明显的药物来说，这点尤为重要。
剂量优化需要收集到足够的药代动力学、药效学、安全性和活性数据等信息，PI3K抑制剂难以进行剂量优化的原因在于不容易确定最大耐受剂量（MTD）。MTD的确认是基于假设——能达到最大疗效的患者所能接受的最高剂量。
但是这种方法可能会错过对较低剂量的探索，不排除低剂量药物可带来疗效和低毒性的可能性。
02 单臂试验的局限性与改进策略
最初，FDA考虑来自单臂试验的数据，是为了支持患有严重和危及生命的疾病，同时有强烈未满足临床需求的患者的治疗。但单臂数据存在明显的固有局限性。
安全性评估问题是首要考虑的因素。在没有比较臂的情况下，观察到的副作用可归因于药物或潜在疾病，难以确定究竟是哪方因素导致。与此同时，单臂试验的随访期相对较短，因此评估长期安全性可信度有限。
其次，在于疗效评估。单臂数据的疗效评估是基于历史对照，或者是在一些不甚健康且具有已知局限性的人群中进行，反应率可能无法准确预测真实的临床获益率。FDA在简报中强调，单臂试验无法准确解释PFS和OS等与时间相关的临床终点数据。
对效益风险评估方面，在单臂试验中，难以平衡在目标人群中观察到的功效与毒性，难以真实评估风险-收益。
来自单臂试验的临床数据限制了对疗效和安全性的解释。而随机试验是控制混杂因素的最有效方法，因此是研究风险-收益的最佳方法。FDA认为，对治疗和对照的随机分配将为已知和未知因素提供公正的比较。
科罗拉多大学胃肠内科肿瘤学项目主任Christopher Lieu在ODAC会议中投了赞同票，他认为，如果治疗让患者暴露在毒性之下，在没有延长患者的生命长度基础上，反而降低患者的生活质量，这并不是真的帮助患者。
ODAC此次会议讨论的问题，仅限于PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤方面的未来发展，同时，讨论的结果可以为PI3K抑制剂在其他领域的发展，提供思考的可能性。
唯一投弃权票的ODAC成员是杜克大学医学院副教授Anthony Sung，他认为未来无法预测，因此对可能会影响未来临床发展的事情保持沉默。
“如果未来开发的PI3K抑制剂拥有惊人的单臂数据，在那种情况下，我们还需要进行随机试验吗？”Sung问道。
FDA血癌部门主任Gormley回应说，加速药物开发，为患者提供新疗法是共有期盼，前提是，必须保证产品的安全性和有效性。单臂试验并不是获批的唯一途径。
参考资料：
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