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大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第64期！2019年11月底，诺华的一则重磅收购，吸引了无数人的眼球：诺华计划以97亿美金的价格收购RNAi公司TheMedicines Company（以下简称MDCO），MDCO公司旗下仅有一款降血脂RNAi药物inclisiran，已经完成临床III期阶段，计划2019年底向美国FDA递交NDA。关于RNA药物，我们之前第32期节目（【32】从赛诺菲116亿美金收购的Bioverative谈血友病）也简单介绍过Alnylam公司的RNAi药物Fitusiran，通过靶向抗凝血酶从而达到治疗血友病的目的。
那么RNAi药物的原理是什么，一年两次皮下注射的inclisiran的临床试验数据如何，Inclisiran的市场空间以及和PCSK9单抗的比较又如何，就是本期节目的主要内容。本期的节目主要分三个部分：1）The Medicines Company公司和inclisiran的原理介绍；2）Inclisiran的详细临床数据展示；以及3）Inclisiran的市场空间展望及和PCSK9单抗的比较
第一部分：The Medicines Company公司和inclisiran的原理介绍
1.1 公司的创立
说到The Medicines Company，创立时间已超过20年，成立于1996年，创始人是曾担任罗氏的研发总监Dr. Clive Meanwell。成立之初，公司药物研发的策略是从因临床试验设计或执行而失败的药物着手。例如，Biogen的抗凝药物比伐卢定在1994年终止研发，后来被MDCO买入，并进行重新评价和临床开发，终于在2000年比伐卢定获得FDA的批准，这也是MDCO的经典成功案例，同时，公司也在2000年成功登陆纳斯达克。
1.2 公司的重大战略调整
如果我们翻看2015年MDCO的年报，可以发现公司的主要收入依然来自比伐卢定（2015年比伐卢定的销售收入是2.1亿美金），占产品收入的83%，不过由于专利到期，仿制药的上市，收入已经开始大幅度下降，2015年比伐卢定的销售额同比下降66.7%。
所以在2015年底，公司做出了一个大胆的战略调整，剥离所有非核心业务。此后，经过两年多的产品出售，终于在2018年公司旗下仅剩下inclisiran唯一一款在研RNAi药物，也是我们开篇介绍到的诺华准备纳入旗下的潜在重磅药物。
1.3 RNAi药物的机理
RNAi（RNA interference），中文名称叫做RNA干扰，是指一种分子生物学上由双链RNA诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达。采用RNAi的机理进行的药物开发，又可以细分为：siRNA和miRNA。
本文的主角inclisiran就是一款siRNA（小干扰RNA）药物，其作用机理如下：双链的siRNA分子在细胞质中被组装进RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex,RISC），紧接着siRNA中的一条链（正义链）被降解，另外一条链（反义链，或者叫做向导链）指导RISC识别与结合到与其碱基互补的mRNA的相应位点，从而通过复合体中的核糖核酸酶II剪切靶mRNA，从而达到调节靶基因的蛋白表达，详见图1。
图1：siRNA的原理说明
资料来源：Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics
1.4 Inclisiran的来历
Inclisiran并非是MDCO公司自主研发，而是2013年2月，MDCO和Alnylam Pharmaceuticals签订了协议，license-in了旗下两款靶向PCSK9的RNAi药物（其中的一个皮下注射RNAi药物ALN-PSCsc也就是后来的inclisiran），根据协议，MDCO将付给Alnylam公司2500万美金的首付款，以及后续1.8亿美金的里程碑付款及未来的销售提成。这两款RNAi药物，一个是静脉注射剂ALN-PSC02，当时刚完成临床I期，后被放弃，另外一个是皮下注射的ALN-PSCsc，也就是后来的inclisiran，当时还在临床前。
Inclisiran通过靶向编码PCSK9蛋白的mRNA，从而抑制PCSK9蛋白表达，进而降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇，又被称为“坏胆固醇”）浓度。那么，PCSK9蛋白和LDL-C的关系又如何呢，这里又免不了多说几句。
1.5 PCSK9蛋白和高血脂的关系
PCSK9，中文全称：前蛋白转化酶枯草溶菌素 9型，是一种蛋白酶，早在2003年，科学家们已经发现PCSK9基因的突变会导致家族性的高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia）。其调节血脂的机理，是通过和LDLR（低密度脂蛋白胆受体）相结合，阻止LDLR清除体内的胆固醇，所以PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9蛋白功能，达到降低血液中LDL-C的目的。
而自从PCSK9成为降血脂领域的热门靶点，多家药企致力于PCSK9抑制剂的研发，所以在2015年，有两款PCSK9单抗问世，分别是赛诺菲/再生元的Praluent和安进的Repatha，在本文的第三部分我们会详细讨论这两款单抗。我们第二部分先来讨论RNAi药物Inclisiran的临床数据。
第二部分：siRNA药物Inclisiran的详细临床数据展示
从图2，我们可以看出Inclisiran已经完成三项临床研究，分别是ORION-9、10、11，正在进行ORION-4和ORION-8两项临床III期。
图2：Inclisiran的临床研究布局和进展
资料来源：诺华的公开资料
2.1 ORION-9、10、11三组临床III期的有效性和安全性结果
ORION-9、10、11三个临床III期研究，共入组了超过3600名的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）/FH患者（家族性高胆固醇血症），同时允许患者接受最大耐受的他汀类药物和/或依折麦布（Ezetimibe）。在长达18个月的治疗期间，治疗组在第1天和第90天，分别接受一次皮下注射inclisiran（30mg），之后每六个月注射一次。
图3：Inclisiran三组临床III期的有效性结果
资料来源：诺华的公开资料
我们可以看到在第510天，三组临床研究中，inclisiran比安慰剂对LDL-C的降低比例都在在50%以上。同时，在第90天至540天中，LDL-C的平均降幅水平保持稳定。
再来看安全性数据（图4）：至少一次严重的TEAE比例（治疗期间的副作用），三组临床III期研究中，inclisiran均小于安慰剂相比，这个安全性的数据也可以说是非常让人惊喜，诺华的CEO也特别指出，inclisiran良好的安全性因为其强特异性的RNA序列，不会引起脱靶效应。
图4：Inclisiran三组临床III期的安全性结果
资料来源：诺华的公开资料
2.1 另外两项临床III期研究：ORION-8和ORION-4
ORION-8是对完成ORION9、10、11临床研究人群的长达48个月的跟踪研究，预计2023年结束。另外，已经启动的III期ORION-4，由牛津大学和MDCO共同支持，是一个双盲、随机和安慰剂对照的研究性试验，目的在于评价inclisiran对于患有过CVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）的人群降低心脏病和中风的风险，计划入组15000名，预计在2024年完成。
以上就是inclisiran的临床研究情况，公司计划在2019年底和2020年初分别向FDA和EMA递交上市申请。关于inclisiran未来的商业前景的预测，挑战以及和现有的PCSK单抗的竞争又如何呢？且看第三部分呢。
第三部分：Inclisiran的市场空间展望以及和PCSK9单抗的比较
3.1 Inclisiran的目标人群数量
关于inclisiran的目标人群，诺华给出了详细的数据，仅以美国为例，对于需要进行ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）二级预防的人数至2033年将高达3600万，而对于这些患者采用现行的降血脂疗法并不能使得LDL-C降低到70 mg/dL以下的人群有1800万，而这1800万人群中，又有1300万属于高危人群（比如LDL-C高于90mg/dL的冠心病患者），如果再加上欧洲五国、日本和中国，高危人群的数量在2033年将达到3600万，所以诺华认为inclisiran拥有巨大的市场空间。
3.2 Inclisiran未来销售预期
Inclisiran在美国的专利过期时间是2035年，欧洲是2036年，并且有可能延期。根据目前分析师销售预测的平均值（图5），2022年inclisiran的销量开始提速，并在2030年，全球销量达到60-70亿美金。
图5：不同分析师对于inclisiran的销售预测（单位：百万美金）
资料来源：诺华的公开资料
那么，关于inclisiran和PCSK9单抗的竞争问题，我们首先来回顾一下PCSK9单抗的情况。
3.3 两款PCSK9单抗的介绍和销量情况
赛诺菲/再生元的Praluent和安进的Repatha在2015年相继获得美国FDA批准而上市，目前两款PCSK9单抗获批的适应症如表1所示。其实，Praluent和Repatha虽然两者的专利之争还在持续，尚未最终落下帷幕，不可否认的是，两者对于LDL-C的降低作用，以及对于降低心血管患者的心脏病、中风等风险都非常明显，也有多项临床研究数据支持，这里就不一一展开叙述了。
随便举个例子，在LAPLACE-2研究中，针对原发性高胆固醇和混合型血脂异常患者，Repatha（每两周注射一次）相比于安慰剂，在第12周的时候，对于LDL-C的降低幅度高达71%。至于安全性方面，这两款PCSK9单抗都展示了良好的安全性，同时，有一篇关于这两款药物的真实世界安全性评价的研究（Gürgöze et al. “Adverse Events Associated With PCSK9 Inhibitors: A Real-World Experience.”Clinical pharmacology and therapeuticsvol. 105,2 (2019): 496-504.）也证实了该观点。
表1：两款PCSK9单抗介绍
3.4 PCSK9单抗销量低于预期的原因
虽然在上市之前，这两款PCSK9单抗被寄予厚望，但是销售额却大大低于预期。上市之初，Praluent和Repatha的list price分别是1.46万美金/年和1.45万美金/年。安进的Repatha销售表现好于Praluent，在2018年和2019年上半年，Repatha的销量分别是5.5和2.93亿美金，而同时赛诺菲/再生元的Praluent同期的销量分别是2.93和1.35亿美金。
关于其销量不佳，在诺华收购MDCO的电话会议上，提出主要是因为如下四点：
1）价格：这两款单抗的价格都属于性价比低（above cost-effective benchmarks）；
2）保险支付问题：80%的PCSK9单抗的claims（寻求保险支付），最初都会被保险拒绝
3）患者的自付部分比较高：由于患者的自付部分（out of pocket）较高，所以在90天内，PCSK9单抗的放弃率高达50%；
4）便利性不足：患者一年的注射次数在26次左右。
综上所述，我们可以看出，虽然这两款单抗卖不动的最主要原因还是因为定价过高、支付端不支持以及一年20多次的注射次数。不过这两款单抗已经开始降价了,降幅高达60%，均降价至5850美金/年左右。
最近，我在安进的官网上看到一篇文章《Amgen To Make Repatha® (evolocumab) Available Exclusively At Its Lower List Price Option In 2020》，指出，安进通过降价，从而让患者的co-pay在可以承担的范围内，同时在2020年，一半的Medicare患者将每月支付小于50美金的co-pay（如果医生开了Repatha的处方），不过另外一半还将面临支付问题。所以，PCSK9单抗超过60%的list price的降价幅度，能多大程度提升销量，还有待继续跟踪。
3.5 Inclisiran的前景展望
综上所述，我们看到inclisiran无论是有效性和安全性都和当年横空出世的PCSK9单抗一样，让人惊艳，另外，其一年两次的皮下注射频率比起两周一次的PCSK9单抗，有望极大的提升患者的依从性，所以，未来就看inclisiran的市场定价以及保险准入情况，同时期待还在进行的两个临床III期的研究结果。
至于患者层面，是否会让PCSK9单抗的患者转移到inclisiran上面，诺华的CEO认为潜在的患者人群足够大（他汀不耐受，或者传统疗法不能把LDL-C降低到安全范围），尚不存在直接抢已接受PCSK9单抗治疗的患者。不过我想，无论对于安进，还是赛诺菲/再生元，面对着即将上市的inclisiran，当务之急还是尽快解决PCSK9单抗的医保准入问题。
以上就是本期节目的全部内容。本期和大家分享了诺华拟以97亿美金收购的MDCO公司的情况，潜在重磅药物RNAi疗法inclisiran以及inclisiran的详细临床数据和未来的商业前景，包括和PCSK9单抗的比较，最后感谢大家的收听/收看，这里是汉靓的医药科技前沿的第64期，我们下期再见！欢迎在喜马拉雅fm订阅《汉靓的医药科技前沿》！