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大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第47期！关于肿瘤液体活检，在我们之前的节目中也多次提到，由于其无创、快速、可重复取样等优点，从而成为IVD领域的热点，领先公司包括Foundation Medicine（【2】Foundation Medicine和亿康基因）、Guardant（【24】Guardant：液体活检的领先者）等。
不过，长期以来，组织活检依然是癌症基因检测的标准方法，在最新版的NCCN指南（NCCN Guidance, Version2.2019）中，也指出在某些特定情况下，例如，患者的身体状况不适合有创的组织取样，可以考虑进行ctDNA的肿瘤基因检测，但液体活检不能代替组织活检。
但在Guardant在11月初公布的三季报以及之后的电话会议中，公司除了介绍三季报的业绩，也和投资者分享了肿瘤液体活检有望成为一线检测手段的研究成果，具体情况如何呢？这也就是本期节目，想和大家分享的内容。
本期的内容主要包括两个方面：1）Guardant的三季报情况和明年业绩增长动力；2）关于肿瘤液体活检能否成为一线肿瘤检测的最新研究成果。
第一部分：Guardant的三季报介绍和未明年业绩增长动力
Guardant在2018年第三季度，实现销售收入2169万美金，同比增长95%。公司的收入分为两个部分：1）肿瘤液体活检产品，指公司的两款肿瘤液体活检产品Guardant360和GuardantOMNI；2）研发服务，主要是指和药厂等进行的伴随诊断试剂开发，及一些项目研发等。在Q3，上述两块业务的收入占比分别是84%和16%。
另外，进一步拆分公司的液体活检业务，按照下游的客户分为：1）临床癌症患者（需要医生的订购）；2）药厂客户，也可以简单的理解成C端和B端客户。
在第三季度，To C端的检测试剂销量是7027（仅指Guardant360），同比增长14%，主要源于医生订购数量的提升；对B端客户，公司同时销售Guardant360和GuardantOMNI，在第三季度销售数量是2505个，同比增长66.7%，平均销售价格是3491美金。关于如上两个肿瘤液体活检产品的详细用途、价格、精准度等，详见之前的报告（【43】Guardant招股书解读），这里就不展开一一叙述了。
公司肿瘤液体活检产品的成本较高，第三季度公司整体的毛利率是54%，同时，由于公司较大的研发、和销售投入（研发费用和销售费用分别占比销售收入的65.7%和62%），第三季度亏损金额达到2445.8万美金。对于2018年，公司给出的全年收入端指引是8200至8400万美金。
展望明年，公司认为以下三个方面将成为Guardant业绩快速增长的驱动力：
1）FDA有望在明年批准Guardant360
目前，Guardant360是以LDT的形式进行销售，尚未获得美国FDA的批准，不过在今年2月初，FDA授予Guardant360突破性的医疗器械（Breakthrough Device），公司计划明年上半年向FDA递交Guardant360上市申请（以PMA形式），作为一款泛癌型的液体活检试剂盒。当然除了Guardant360，Foundation Medicine旗下一款的泛癌型液体活检产品：FoundationACT的扩展版本，也在积极准备FDA批准的道路上。
2）医保的进一步覆盖
在我们之前的节目也谈过，今年八月份，已经有地方性的医保签约方（Local Medicare Administrative Contractor）把对非小细胞肺癌患者的Guardant360检测纳入到区域覆盖范围(Local Coverage Determination)。公司认为，如果FDA批准Guardant360，将继续扩大其的保险覆盖人群，而且可以拓展到肺癌以外的癌症。
3）临床试验NILE的初步结果将在明年公布
第三个增长驱动力就是目前Guardant正在发起的一项临床试验： NILE（Noninvasive vs. Invasive Lung Evaluation），是一项Guardant360和组织活检的头对头的临床比较（NCT03615443），已经入组约300名晚期非鳞状的非小细胞肺癌患者，主要的临床终点是对于七个对治疗有治疗意义的生物标志物（分别是：EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, ERBB2, RET），采用Guardant360的检测率，非劣于标准的肿瘤组织检测。
尽管在2019年上半年，NILE的中期试验结果才会公布，但是公司对结果表示乐观，认为如果NILE项目达到其临床终点，将有可能推进液体活检成为一线的癌症患者的检验手段。
当然公司对于NILE试验的信心，也是基于在最近一两年的其他相关研究成果，具有代表性的包括意大利的SLLIP研究和最新宾夕法尼亚大学发布的一篇学术论文，详情请看本期节目的第二部分。
第二部分：肿瘤液体活检能否成为一线肿瘤检测的最新研究成果
1）SLLIP研究
在今年ESMO会议上，研究人员展示了SLLIP（Spanish Lung Liquid versus Invasive biopsy Program）的研究成果（NCT03248089），这是一项在意大利进行的多临床中心、前瞻性和单列队的临床试验，共入组了185名转移性的非小细胞肺癌患者，每个患者在接受一线治疗前同时接受了Guardant360检测和标准的组织活检，试验的流程图和时间表见下图。
图1：SLLIP研究的流程图和时间表
资料来源：ESMO
研究结果表明：该临床试验达到了主要的临床终点，即在七种生物标志物（EGFR, ALK, ROS, BRAF, MET, RET, ERBB2）的检测水平上，液体活检非劣于组织活检，其中Guardant360和标准检测方法检测出的含有以上七种基因突变的样本数分别是47和48个。SLLIP最终的分析和结果将在2019年中期公布。
2）University of Pennsylvania关于肿瘤液体活检和组织活检比较的最新研究成果
在三季度的电话会议上，Guardant的管理层特别提到了最近在JAMA Oncology杂志上发表的一篇来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员最新发表的一篇论文（ClinicalImplication of Plasma-based Genotyping With the Delivery of personalizedTherapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer），研究目的是确定在真实世界中，肿瘤液体活检是否可以提高基因变异的检出率，以及提高个性化治疗的应用。
此研究中，共入组323名转移性的非小细胞肺癌患者，从2016年4月1日开始入组患者，直至2018年1月2日，中位的跟踪时间是7个月，液体活检产品均是Guardant360。
试验结果表明，94名患者（29%），因为医生或者个人的选择，仅仅接受了液体活检的检测。在这94名患者中，31名患者（33%）诊断出携带至少一种治疗相关基因突变（一共是8个基因，分别是EGFR, ALK, MET, BRCA1, ROS1, RET,ERBB2, 和 BRAF），从而阻止了进行有创活检的需求。这八个基因的突变和相对应的肺癌靶向药物（已经获批和在研的），如表1所示。
剩余的229名患者，准备同时接受液体活检和组织活检，但其中有101名患者，因为组织样本的DNA数量或质量不足或无法进行组织活检，而最终仅选择了液体活检，其余的128名患者同时选择了液体活检和组织活检。
对于这229名患者，仅从组织活检中，检测出治疗相关靶点的患者数是47名（20.5%），通过增加液体活检，该人数增加至82（35.8%），增加的35名患者中，其中有27名是因为组织活检失败（DNA数量不够或者无法有创活检），而另外8名患者，在组织检测中未检测出如上八种基因突变，但是在液体活检中被检出，患者的分类和检测结果，详见图2。
图2：323名非小细胞肺癌患者的入组和检测结果
资料来源：Aggarwal C.,et al., 2018，JAMA Oncology
研究者得出最终结论：和仅有组织活检相比，增加液体活检显著的提升了晚期非小细胞肺癌患者的治疗相关靶点的检测率，从而提升了分子靶向治疗的可及性。
当然该研究也有一些局限性，包括是单一试验中心，以及缺乏长期的液体活检的数据跟踪等，但是该研究除了证明了以上结论，也有一些非常有趣的讨论，包括液体活检和组织活检的一致性的高低有可能取决于肺癌的转移部分，例如，研究发现，在肝转移的患者中，两种检测方式的一致性达到100%，但是对胸内转移患者，两者的一致性最低。
所以，我们可以看到以上两项研究，论证了在某些情况下，肿瘤液体活检是非劣于组织活检，而且在现实中，患者的组织样本不够或者无法接受组织活检的比例并不低，液体活检在这些情况下成为了唯一的选择。另外，在宾夕法尼亚大学的研究发现，在他们的入组患者中，已经有接近1/3的医生或者患者主动选择液体活检作为一线检测手段。
当然，如果肿瘤液体活检要成为标准的一线检测手段，还需要更多的试验数据，也期待明年有让人惊喜的NILE试验结果。
最后总结一下本期的节目，本期和大家回顾了Guardant的三季报的情况以及未来的收入增长动力，以及无论是Guardant的管理层，还是投资者关心的肿瘤液体活检能够成为标准的一线检测手段的目前研究成果，感谢大家的收听/收看，这里是汉靓的医药科技前沿的第47期，我们下期再见！欢迎在喜马拉雅FM订阅《汉靓的医药科技前沿》！