虽然整个生物科技板块仍在谷底游荡，但说实话，我认为当下是非常值得关注的节点。就情绪来说，大家已经悲观到极致了，很多公司市值都低于净现金。
在不能更糟糕的情况下，反转预期却始终在酝酿，不管是政策端还是企业端，都有转机。这种情况下，有什么理由不关注生物科技公司呢？
抱着找预期差的想法，我对港、美股上市的生物科技公司进行了梳理，天境生物这家公司引起了我的兴趣。
目前，公司的市值已经远远低于净现金了。截至目前，公司现金储备大于30亿人民币，市值却不到15亿人民币。
这说明市场预期已经非常糟糕。但是，天境生物超30亿元的现金储备，又说明公司安全边际非常高。在半年报中，公司也是特地强调，将会进行相应的股份回购措施。这说明公司对未来还是持有信心。
我想，如果天境生物的管线有进展突破，那市场应该会乐观起来。那么，公司又有哪些值得关注的管线？又是否存在反转的可能呢？接下来，去探索一下。
01
三期临床阵容：生长激素或是第一个催化剂
一直以来，大家提到天境生物，就会想到CD47。因为不管是过去还是现在，天境生物在CD47领域都有足够的潜力和看点。尤其是随着吉利德的拉胯，天境生物的CD47具备了争夺FIC的机会。
但实际上，天境生物接下来的第一个潜在催化剂，不是CD47。截至目前，公司的三期管线包括CD47单抗、长效生长激素（TJ101）和CD38单抗，其中TJ101已经临床成功，公司在最新的半年报中宣布：
TJ101治疗52周后达到主要研究终点，证明与阳性对照药物、生长激素每日给药制剂诺泽®相比较的非劣效性。数据看起来不错，TJ101组年化生长速率（AHV）为10.76厘米/年，诺泽®组AHV为10.28厘米/年（95%置信区间-0.06，1.00，p<0.0001）。
在财报中，公司也是表示计划于2024年递交TJ101的BLA申请
TJ101有可能给天境生物带来不菲的里程碑款和销售分成。公司此前跟儿科领域的好手济川药业达成了合作协议。后续，天境生物的权益是：
17.92亿元的开发、销售里程碑付款，以及一定比例的授权提成。
除了里程碑款，销售分成我认为会是天境生物不错的一个现金流补充。
生长激素市场的规模毋庸置疑，长春高新旗下的金赛药业，去年收入已经超过100亿元（主要来自生长激素）。而长效生长激素竞争格局还非常良好。目前除了金赛生物，安科生物、天境生物等少部分国内企业处于同一梯队。在这一领域，在产品端和销售端有优势的企业，我认为是能够拿到不错的市场份额。
那么，在产品端和销售端，TJ101有没有优势？我认为是有的。
先来看产品端， TJ101比较明确的一个优势可能是安全性。生长激素要想获得较长的半衰期，需要对分子段做出改造。部分化学改造方式在达到更长半衰期的同时，也会因为改造加大副作用，比如在分子端加上聚二乙醇，会带来肾毒性等小概率问题。但TJ101则是通过 Fc片段融合蛋白的方式，即Fc段与新生Fc受体（FcRn）结合，在FcRn的保护下延长半衰期，达到更长效给药的目的。这种方式没有引入外源物质，也就最大程度上避免了肾毒性等问题。
然后是销售端，这主要是看济川药业的能力。从过往的成绩来看，济川在儿科中成药领域有很强的销售渠道，这是非常明确的一个优势。加上最近ff，生长激素应该是重灾区，整个行业有洗牌的机会，个人对于天境+济川的组合，是比较乐观的。
说完三期临床管线，我们再看看天境生物其它更早期的管线：CD73单抗尤莱利，以及4-1BB的双抗布局。
02
CD73:争夺BIC
天境生物的CD73尤莱利单抗进度比较快，即将进入三期临床，进度在阿斯利康之后，位居全球第二。那么，尤莱利单抗有没有可能带来惊喜呢？
CD73靶点的前景，我想不用多说。从机制来看，抑制CD73酶活性以减少腺苷生成，可以恢复免疫细胞的“战斗力”。加上CD73通常与许多其它蛋白质一起在肿瘤微环境中过度表达，所以联合疗法非常有希望成药。
2021年的ESMO大会上，阿斯利康CD73抗体Oleclumab联合疗法的2 期临床效果接近实现翻倍的情况下，安全性几乎和单药一致。这也是CD73研发走向高潮的开始。
而相比于Oleclumab，尤莱利单抗虽然进度不占优势，但在分子设计上有优势。大家都知道，Oleclumab很明显的一个缺陷，是存在钩状效应：
药物会在某个浓度下达到最大效果，后续药量继续增高药效反而会下跌。这无疑会影响疗效。
Oleclumab之所以存在钩状效应，是因为抗体结合位点不够好导致的。作为后来者，天境生物的尤莱利单抗进行了改进，其与CD73二聚体的C端结构域单价结合，可以完全抑制CD73的酶活性，且·不会引起钩状效应。
根据今年天境生物在ASCO大会上公布的数据，尤莱利单抗的潜力是值得期待的。总体上，该数据大致呈现两个特点：
其一，进一步证实了CD73靶点的潜力。数据显示，在可评估疗效的人群中，客观有效率为31.3%。但在CD73高表达人群中，这一数字变成了53%；而在低表达人群中，ORR则是18%。
这说明，CD73的表达量，与治疗的结果息息相关。换句话说，CD73的确能够影响治疗结果，有望成为新的预测性生物标志物，成为患者分层治疗的一个依据，就像现在会根据PD-L1表达量去做治疗选择一样。
实际上，在PD-L1阳性患者群体中，CD73高表达患者的生存获益更加明显。根据天境生物披露的临床数据，在PD-L1 TPS≥1%的患者群体中，CD73高表达患者的ORR达到了63%。这表明，CD73作为一个生物标志物是非常有价值的，未来有可能改变现有治疗的分层策略。
其二，尤莱利单抗同样潜力十足。在给高表达患者带来不错效果的同时，安全性数据也相当不错，大部分治疗相关不良事件为1级或2级。这意味着，尤莱利单抗成药的可能性也很大。
当然，目前还无法确定的一点是，尤莱利单抗最终能够覆盖哪些群体：到底是CD73表达的所有人群，还是高表达的人群？以及在CD73之外，哪些分子标志物表达的人群又有进一步的获益可能？
这些，还有待公司后续去探索，但尤莱利单抗已经展现出争夺BIC的潜质。
03
4-1BB：FIC之战
看完CD73单抗尤莱利，再来看天境生物4-1BB双抗布局。
4-1BB这个靶点，可以说是免疫疗法研发的一部血泪史，虽然机制很明确，激活后可以增加免疫细胞的战斗力，但是单抗一直没能成药。
原因是目标靶点广泛存在于身体各组织中，难以平衡药物的安全性和疗效。从过去的研发经历来看，基本是有疗效的毒副作用太强；减少毒副作用后，效果又跟不上节奏。
不过，多抗技术的出现，改变了4-1BB靶点的命运。因为多抗能够通过增加一条手臂的方式，实现精准靶向特定肿瘤细胞，以减少毒性。
目前，围绕着4-1BB靶点多以双抗、多抗的方式研发。基于此，天境生物也打造了自己的4-1BB双抗平台。现在4-1BB暂时还没有上岸的选手，这也是为什么我说天境在4-1BB领域有FIC的机会。
目前看，天境生物基于4-1BB双抗技术平台打造的两款组合：CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig、PD-L1/4-1BB双抗TJ-L14B，都有FIC的潜力。
首先是Givastomig。Givastomig一方面结合CLDN18.2，一方面又结合4-1BB靶点，核心机制是通过CLDN18.2手臂的定位功能，来发挥4-1BB手臂的作用。
根据公司的早期临床数据来看，Givastomig的特点比较清晰。其一，是针对CLDN18.2低表达患者也有效。这弥补了现有抗体或者ADC药物覆盖面不广的弊端。
其二，Givastomig安全性足够高。从设计来看，Givastomig只有在结合CLDN18.2靶点的情况下，才会发挥作用，所以其战斗场所是在肿瘤微环境中，而不会发生全身的毒副作用。在10月份的ESMO大会上，公司会公布Givastomig最新的数据，届时让我们继续跟踪看看。
然后是TJ-L14B。TJ-L14B的设计思路也非常明确，就是最大化T细胞的战斗力。一方面，通过PD-L1去关闭PD-（L）1信号通路，去掉T细胞的“刹车”装置；另一方面，则是激活4-1BB信号通路，给T细胞踩油门。
基于这个特点，TJ-L14B的定位，是成为PD-L1复发或难治性癌症患者迫切需要新的治疗选择。说实话，现在PD-（L）1很火热，但也进一步说明了该药物耐药患者的市场需求。如果TJ-L14B后续临床数据不错，大概率能成为一个重磅炸弹。
总的来说，不管是Givastomig还是TJ-L14B，都处于验证天境生物4-1BB平台能力的阶段。如果这两款药物能够验证该平台能力，那么，未来双抗平台将不断延伸，与更多靶点联合，放大价值。
04
TJM2：一个被忽视的“彩蛋”
在上面提到的管线之外，我发现天境生物还有一个被忽视的“彩蛋”： 抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体TJM2。
之所以是说被忽视的“彩蛋”，是因为我在财报中没有看到这个管线，但在天境官网搜资料的时候，发现了这个管线。
从机制来看，GM-CSF抗体拥有比较不错的潜在前景。一方面，GM-CSF促炎症效应参与了一些列炎症性疾病：噬血细胞淋巴组织细胞增生症（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病，甚至是新冠导致的急性呼吸窘迫。
另一方面，CAR-T疗法的诞生，又进一步催生了其潜在应用场景。大家知道，CAR-T疗法最核心的副作用，是细胞因子释放综合征(CRS)，也就是细胞因子大量释放引起一系列连锁反应。从CRS方面来看，将GM-CSF抗体应用于CAR-T临床，以减少CRS的尝试并非没有，此前Yescarta就与mavrilimumab展开了协同临床。
总的来说，天境在分子筛选方面应该是有两下子，不管是CD47、CD73还是双抗，在分子表位方面都有优势。根据公司介绍来看，TJM2可能也继承了分子筛选的优势，是一个具有高亲和力的抗体。
如果最终能够成药，TJM2应该比较值得关注。后续继续跟踪观察看看。
05
总结
当前天境生物低于净现金的市值，说明市场没有把公司多个潜力管线的预期考虑在内。这也恰恰是机会所在，任何一款管线有好消息，都有可能给公司带来预期反转、价值重估。
当然，何时以及是否能带来好消息，还取决于公司的研发进展。但就当下这个节点来说，是时候关注起来了。
