分子胶是近年来小分子药物研发领域的革命性突破。不同于传统小分子抑制剂，分子胶可以诱导两种通常不相互作用的蛋白质之间的相互作用，克服不可成药难题。目前大多数分子胶被开发用于诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间的新型相互作用，导致靶蛋白降解，也即分子胶降解剂（molecular glue degrader，MGD）。此外，一些非降解剂分子胶也在发展中。
2023年，资本“寒冬”持续，各赛道发展平缓，但近期分子胶赛道热度攀升，在巨头合作、融资、研发等方面均有好消息。
巨头合作方面，11月6日，BMS宣布最新交易，以1亿美元首付款（潜在总交易额1.8亿美元）收购了Orum Therapeutics first-in-class的抗体偶联降解剂ORM-6151（CD33抗体偶联GSPT1降解剂，载荷是分子胶），进一步加码创新分子胶疗法布局。
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此外，罗氏在不到一个月内连续公布了两项交易合作，表明了对分子胶赛道的兴趣及投入决心。9月20日，罗氏旗下基因泰克宣布与Orionis Biosciences达成合作，借助后者的Allo-Glue™平台，共同开发针对肿瘤和神经退行性疾病等疾病挑战性靶点的分子胶药物。合作首付款为4700万美元，里程金超20亿美元。10月17日，罗氏宣布了与分子胶明星公司Monte Rosa Therapeutics的最新合作，借助后者的QuEEN™平台，共同开发针对癌症和神经系统疾病不可成药靶点的分子胶降解剂。Monte Rosa将获得5000万美元首付款，未来的里程金同样可能超20亿美元。
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分子胶、异双功能降解剂、ADC降解剂作用机制（来源：BMS）
融资方面，9月19日，由分子胶资深专家Stuart Schreiber博士、2017年诺贝尔奖获得者Michael Rosbash博士等科学家联合创办的Magnet Biomedicine宣布完成了5000万美元A轮融资（由Newpath Partners和ARCH Venture Partners共同领投），公司将借助TrueGlue平台，推进一种独特的分子胶发现方法。
研发方面，在宣布与罗氏达成合作的同一天，Monte Rosa Therapeutics公布了其靶向GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359治疗MYC驱动实体瘤的I/II试验的中期PK/PD和临床数据。数据显示，在重度预处理的肺癌和高级别神经内分泌癌患者中，MRT-2359显示出良好的耐受性及PK/PD特质。此外，研究已观察到MRT-2359可显著降低患者肿瘤中的GSPT1蛋白水平，且生物标志物阳性的重度预处理患者显示肿瘤大小缩小的证据，包括部分缓解。Monte Rosa Therapeutics首席执行官Markus Warmuth医学博士称，这些结果首次显示理性设计的分子胶降解剂在实体瘤中的临床活性，代表了该领域的重要进展。
放眼国内，分子胶赛道的多家公司在今年取得了积极进展。融资方面，康朴生物（8月30日宣布完成近亿元B+轮融资；3月宣完成分子胶药物KPG-818治疗系统性红斑狼疮美国IIa 期临床患者入组）等公司获得投资者的进一步支持；临床开发方面，以标新生物（GT919、GT929）、格博生物（GLB-001，GLB-002）、分迪药业（FD-001）为代表的公司将多款分子胶药物推向临床，展示了国内分子胶公司的研发实力。
分子胶赛道合作升温，并不意外
从事分子胶研发的资深业内人士李阳（化名）告诉医药魔方Pro，创新技术的发展常常是一个渐进的过程，存在积累效应。分子胶降解剂技术经过近十年的探索、创新和迭代，正在日臻成熟，逐步进入了开放合作和技术扩散阶段。因此，最近分子胶赛道热度增加，更多全球制药公司通过与Biotech合作的方式完成布局，并不令人意外。
分子胶降解剂作为小分子领域最有前景的赛道之一，越来获得认可，细究背后的原因，可能主要有三点：
第一，通过不断创新，技术更趋完善，成果逐步展现出来，例如全新“不可成药”靶点 (neosubstrate)的发现和验证，分子胶的适应症也从早期的血液肿瘤为主拓展到了实体肿瘤、炎症和中枢神经系统疾病等。
第二 ，早期分子胶药物更多依赖偶然发现；随着分子胶化合物库 (molecular glue library)的不断扩大和理性分子胶药物设计方法的优化，使得发现途径开始过渡到理性药物设计阶段，也加快了推进分子进入到PCC或临床阶段的速度。
第三，以Novartis 和BMS为领头的全球制药公司，持续加大投入，深耕分子胶赛道，不断取得积极进展，扎实推进现有临床管线，以及更多分子胶药物进入临床。例如，在今年9月中旬的BMS Research & Development Day 会议中，BMS公开有10款治疗肿瘤的CELMoDs分子胶处于Full discovery和IND enabling 阶段；未来每年还将推进潜在4个蛋白降解剂的IND，涵盖肿瘤、免疫、心血管和神经科学等适应症。
来源：BMS
“随着计算方法的不断发展，可以通过建立蛋白质-蛋白质相互作用，通过迅速匹配蛋白质表面特征机器学习算法，以及通过虚拟筛选来预测潜在可降解靶点和探索分子胶化合物空间。因为E3连接酶与分子胶结合位置微小改变都会导致降解活性与靶点特异性变化，分子胶理性设计还需要紧密结合化合物构效关系（SAR）结果进行结构与成药性优化。除此之外，可以通过表型筛选和蛋白质组学方法确定优选的结合特征，这有助于缩小化合物空间，获得更优的候选分子。” 关于最受行业关注的分子胶理性设计，李阳补充了他的一些思考。
未来2-3年，将是分子胶赛道的首个爆发期
整体来看，随着技术进步驱动分子胶理性发现的突破以及不断有积极研发成果披露，全球越来越多的MNC及Biotech相信包括分子胶在内的蛋白降解剂具有开启小分子药物研发下一个黄金时代的巨大潜能，并且以切实的行动加大了对该领域的投资和投人。
李阳认为，分子胶降解剂将从小分子角度，真正解决许多传统“不可成药“靶点面临的挑战。可以预见，未来2-3年将是分子胶赛道的第一个爆发期，将有更多针对新靶点的first-in-class 分子胶药物进入临床阶段；分子胶的适应症也将极大拓展，从早期的血液瘤，到实体瘤和免疫，再到慢性疾病和中枢神经系统疾病。
而对于如何从全球竞争中脱颖而出，李阳表示，创新分子胶降解剂的研发依赖于多样的分子胶化合物库、多维度的生物靶点筛选和验证平台、分子胶的合理设计以及过往经验。其中，平台技术对于赛道的竞争非常关键，没有整合的高质量平台，较难开发创新的分子胶降解剂。除平台外，更为核心的竞争是对靶点生物学意义与疾病联系的理解和验证；全面评估靶点的药效和潜在毒性，优化出最合理的分子胶分子，可以降低临床失败的风险。在这些环节中，成功的开发经验显得尤其宝贵。
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