根据药物作用机制和分子新旧，我们可以将创新药分为四大类型。第一类为新机制新分子，也就是大家常说的来自源头创新的“first in class”药物；第二类为旧机制新分子，也就是行业热词“fast follow”药物；第三类为新机制旧分子，即临床较为常见的“老药新用”药品；第四类为旧机制旧分子，就是我们常说的通过改变给药方式、剂型或同一适应症扩展适用人群的改良型新药。
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图源：金玉良研
相较而言，新机制新分子产品的开发成本最高，开发难度也堪比攀登珠穆朗玛峰。一方面，first in class的开发从发现致病机理、寻找全新靶点，到候选药物成药性分析以及临床开发，需要更长的周期、承担更大的风险。另一方面，first in class的开发还需要具有创新能力的人才，而这又涉及到人才培养机制和体系的建立，其背后需要花费的时间和投入更是难以估量。
当前，中国创新药的开发尚处于起步阶段，开发出一款first in class的重磅炸弹还有很长的路要走。不过，除了开发first in class产品外，在另外几类药物开发方向上寻求突破，做出疗效更好、安全性更高，或者改善患者用药依从性，降低就医成本的同类产品同样能够得到市场的认可。
那么，对于同靶点创新药，制药企业还能从哪些方面进行发力呢？8月24日举办的2023中国医药决策者峰会暨第三届医药魔方开放日上，捷思英达创始人张劲涛博士作为主持人，与朗来科技CEO王亚宁博士，卫材中国副总裁、医学开发及业务卓越本部本部长张建忠先生，和誉医药首席医学官嵇靖女士，创胜集团全球临床开发高级副总裁戚川博士就“同靶点创新药，如何在临床开发中实现差异化”的话题进行了深入讨论。
旧机制新分子、新机制旧分子都有美好的未来
对于同靶点新药来说，制药企业非常看重产品的开发进度，这是因为只有挤进前3的产品，才有机会瓜分70%以上的市场份额，而其他follower只能竞争残余的市场蛋糕。当然，如果做出更优的产品，那就另当别论了。
自1992年英国伦敦大学学院的John Hardy针对阿尔兹海默病（AD）的起源提出淀粉蛋白级联假说（Amyloid cascade hypothesis）以来，开发Aβ靶向药的企业不计其数，不过大多都倒在了临床开发阶段，Aβ假说也曾屡屡遭到质疑。
不过，风雨后终见彩虹。今年7月6日，渤健/卫材联合开发的Aβ靶向药物Lecanemab获得了FDA完全批准，成为了20年来首款获得FDA完全批准的AD新疗法。
虽然此前有多款Aβ靶向药“死”在了沙滩上，为何Lecanemab最终取得了成功？张建忠先生表示：“尽管大家将这类药物统称为Aβ药物，不过在Aβ整条通路上其实还是有很多差异的，不同的药物会作用于这条通路的不同发展形式和阶段，比如寡聚体，原纤维，淀粉样斑块等。Lecanemab是一种针对聚集可溶性（“原纤维”）和不溶性淀粉样蛋白β（Aβ）形式的人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，对聚集可溶性Aβ原纤维的亲和力最高。另一个原因就是，相较于前期的产品，Lecanemab具有更强的降低Aβ作用并显著延缓早期AD患者的认知衰退，且具有更低副作用。”
卫材专注于脑科学，作为这一领域的开拓者，虽然中间遭遇许多挫折，不过也正是由于在这一赛道的长期深耕，使其对疾病的生物学理解更加透彻，才取得了今天的突破性成就。这也启示我们，耐得住寂寞，扛得住失败，坚持做长期主义终能拨云见日。
Lecanemab可以说是Aβ通路的重大突破。那么，通过对药物作用机制的深度挖掘，也同样能使旧分子焕发新的生命力，诺华的CD20单抗Kesimpta在多发性硬化（MS）领域的成功拯救了这款药物既往萎靡的市场表现；其BTK抑制剂另辟蹊径，在慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症的III期成功，再次证明了这一道理，即旧机制新分子同样能够在白热化竞争的局面中获得成功（见：）。
基于对产品的深刻认识，寻找适合自己的临床开发策略是关键
相较于10年前，如今的临床用药已经极大丰富。但是在药占比、DRG等政策出台后，新药进院也显得较为困难。在已上市的药物已经能够满足基本临床用药需求的时候，后来者如何说服医生使用自家的产品也需要这些药物能具有差异化的优势和不可替代的价值。
作为药物开发者，就需要充分认识、挖掘自身产品的性能。嵇靖表示，首先要选择一个不太拥挤的赛道，有信心做到Top 3；其次，要选择一个不扎堆的适应症；最重要的就是要挖掘药物本身的特点，比如：这款药物是否选择性更好，能提高安全性，或者药物能够透过血脑屏障，可治疗脑转移患者。另外，根据药物表现出的特性，个性化设计其临床开发策略也非常关键。
和誉药业管线中的一款CSF-1R抑制剂ABSK021目前正在被开发用于治疗腱鞘巨噬细胞瘤、慢性移植物抗宿主病、实体瘤等。在2019年看到较好的临床前数据后，公司便选择了全球同步开发策略。首先在美国申报IND，进行剂量爬坡试验，之后再到中国做了剂量扩展试验。在剂量扩展过程中看到非常好的数据后，便向CDE申请了突破性疗法资格（BTD），紧接分别获得了FDA的BTD和欧盟委员会的优先药物资格（相当于BTD）。
如今，ABSK021目前正在开展全球性III期临床，试验方案已经获得了CDE批准，正在招募受试者，III期计划也顺利通过了FDA的end of phase II会议，近日也获准在欧盟开展试验。嵇靖女士表示，III期试验方案的设计非常关键，剂量的选择，人群的选择，对照药的选择以及主要终点的选择，都要有前期研究充分的数据支持。
创胜集团的Osemitamab（TST001）是全球第2款进入III期的CLDN18.2单抗，不仅开发速度全球领先，公司对该产品也有较好差异化定位。戚川博士表示，Osemitamab的FC段经过改造后，ADCC效应是安斯泰来产品Zolbetuximab的上百倍，与靶点的结合的亲和力至少是后者的十倍以上，能覆盖CLDN18.2低表达的患者群体。
因此，在临床开发策略上，Osemitamab放宽了入组患者的CLDN18.2表达水平。在针对胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者III期临床试验中，Zolbetuximab仅覆盖35%-40%的患者，创胜的Osemitamab至少覆盖了50%-60%的患者。
此外，安斯泰来Zolbetuximab的III期试验设计是通过与化疗联合对比化疗治疗G/GEJ腺癌的效果；而创胜则直接开展了Osemitamab+Opdivo+化疗 vs Opdivo+化疗一线治疗胃癌的临床研究。Opdivo+化疗于2021年4月获FDA批准一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部腺癌和食管腺癌患者（无论患者的PD-L1表达情况如何），是FDA批准的首款一线治疗胃癌的免疫疗法。与目前最好的治疗方案联合，未来III期成功后也更能得到医生的认可。因此，即使Zolbetuximab领先上市，Osemitamab还是有很大机会获得市场领先。
戚川博士表示，同靶点药物开放的差异化也可以体现在临床开放策略的差异上。例如PD-(L)1单抗之所以会有这么多的产品获批，是由于其适用于不同癌种的患者，且不局限于PD-L1表达的人群，厂家可以采用差异化的临床开放策略获取市场空间。
例如，当在免疫治疗敏感的瘤种中已经没有机会时，还可以探索对免疫检查点抑制剂相对没有那么敏感的瘤种，通过与不同药物的联合，获得好的结果。错过了大瘤种，企业也可以做更精准的泛瘤种开发，例如高肿瘤突变负荷或MSI-H/dMMR型晚期实体瘤患者。晚期肿瘤没有机会了，可以开发早期肿瘤，例如新辅助或围手术期治疗的适应症。
因此，通过采取不同的临床开发策略，企业也能有一定的收益。企业需要先思考产品的定位，想做一个什么样的产品，然后再往这个方向去走。
fast follow依然是“香饽饽”
无论是first in class还是fast follow，只要能够解决病人未满足临床需求，就值得去做。从新药研发的商业逻辑来看，中国生物医药企业如何从“内卷”中“出海”，做出差异化有国际竞争力的新药，也 是我们共同努力的目标 。
“内卷”是因为我们有大批企业有着相似的立项思路，阅读了相同的文献，做得早和动作快的少数头部公司固然可以跑赢大盘胜出。但是创新是多样化的，通过对疾病生物学的深刻理解和转化医学研究，深入挖掘候选新药独特的性质是研发成功的关键。
张劲涛博士表示，“小型新药研发企业需要从研发风险，资金投入和项目退出等多个角度，综合考虑自己的研发和out license策略。 对于first in class新药项目，因为没有对标参照，研发难度显然很大，买家对新颖的药物机制是否认可至关重要，卖方高管团队的行业人脉和项目早期临床研究中的积极临床信号，对增强买家信心很有帮助。 对于fast follow产品来说，前路已经有人走通了，卖方要是能在临床上初步验证差异化性质，可能买家就愿意入局。 ”“不过话说回来，一旦发现产品没有显著的差异化，应该及时止损 ，而 不能沿me too或者me worse的道路一直走下去。 ”
一方面，市场呼唤以生命科学源头创新为基础的first in class新药研发，选对方向，精准靶向，避免脱靶效应带来的毒副作用，好的开端是成功的一半。另一方面，基于临床需求和转化医学研究，精准确定药物适用的病人群体，实现差异化临床开发，这也是考验一个新药研发企业创新能力的核心要素。目前我们在临床II期研究POC成功后license out出去的案例仍然是少数。总的来说，创新是一个漫长的摸索过程，需要我们更大的耐心和包容心，容许行业从学走路到慢跑再到快跑，一步步地来。
$创胜集团-B(06628)$ $和誉-B(02256)$ $上海医药(SH601607)$
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