创新药研发是一项需要高额投入的活动，但由于一款新药开发过程中存在各种不确定性，还是极有可能出现关键临床失败而导致之前的所有研发资金付之东流的情况。这种高风险性是创新药上市后可以带来高收益回报的前提。同时，研发投入也是药企赢得未来的保障，纵观全球处方药销售收入TOP的制药巨头，比如罗氏、默沙东、辉瑞等巨擘，每年花在研发上的费用无一不是要按百亿美元以上计。
点击下载：血液肿瘤新的治疗方法
正是由于长久以来在研发上不遗余力地投入，瑞士制药巨头罗氏缔造出一个产品管线丰富的创新药王国，业务轮廓清晰而有层次。罗氏也因为在多个业务领域的优势而给人留下多样化的印象标签，比如HER2阳性乳腺癌阵地的一方霸主，多发性硬化症板块的实力派玩家，眼科领域的黑马新贵，双抗技术赛道的强势龙头，皮下制剂开发的顶级选手等……
在诸多鲜明的标签中，罗氏还拥有一重瞩目的身份——血液病领域的王者。梳理几家布局血液疾病业务的制药巨头麾下首款血液学创新产品可知，罗氏是名副其实的领拓者，早在1997年便领先许多制药巨头深深扎根于血液病领域。
制药巨头推出的首款血液疾病创新药
注：不包括化疗药
把故事线拉回到今年，罗氏在血液疾病领域的突破还在继续。从年初至今，罗氏频频斩获创新成果，领拓者的硬核实力彰显得淋漓尽致。1月，维泊妥珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗的新时代由此开启；经典之作利妥昔单抗的皮下注射液在华申报上市。2月，可伐利单抗传来首个全球III期研究捷报；艾美赛珠单抗在欧盟扩大治疗边界，覆盖中度A型血友病。紧接着，格菲妥单抗（Glofitamab）在加拿大、美国和欧盟接连获批上市……
其实，这只是罗氏血液学强大产品管线的冰山一角，更多差异化的候选新药仍在厚积而薄发。面对如此宏大的管线版图，我们也不免好奇罗氏血液病领域在纵横布局的具体章法是什么？罗氏又是如何修炼成如今血液病领域超级巨头的模样？除了新药开发，罗氏还前瞻地开展了哪些创新探索，未来价值几何？
恰逢 “罗氏血液学术周”开展之际，医药魔方就上述问题采访了罗氏制药中国医学与个体化医疗部副总裁李滨博士，深入了解罗氏在讲好产品数据之外的创新故事。
罗氏制药中国医学与个体化医疗部副总裁李滨博士
全方位All in血液病领域，尽显王者风范
罗氏目前在血液病领域已经构筑出一个数量庞大的管线军团。细细分析后可发现，罗氏不仅落子多，而且在谋篇布局上战略清晰，有章可循。李滨博士从疾病维度阐明了罗氏聚焦血液病领域的思路——血液肿瘤和非恶性血液病是布局的两大焦点，血液肿瘤布局以淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）为核心，非恶性血液病的涉猎范畴则主要包括血友病和阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。
罗氏血液病领域主要产品管线
注：表格中罗列的主要适应症为全球范围内获批的适应症；上市时间为产品首次在全球获批时间。
一系列重磅的产品管线已在关键处落子成势。具体来看，CD20单抗利妥昔单抗和奥妥珠单抗、CD79b靶向抗体偶联药物（ADC）维泊妥珠单抗，以及CD20/CD3双抗格菲妥单抗和Mosunetuzumab共同筑成淋巴瘤领域最坚实的护城河。尤其是DLBCL领域，罗氏旗下3款first-in-class产品已形成牢不可破的矩阵，利妥昔单抗和维泊妥珠单抗雄踞一线DLBCL治疗高地，Glofitamab则从后线DLBCL治疗场景慢慢渗透。
DLBCL获批疗法
多发性骨髓瘤（MM）领域隐藏着全球首创的人源化FcRH5/CD3双抗Cevostamab。李滨博士透露：“FcRH5靶点是罗氏针对MM而特别开发的，旨在通过first-in-class机制给MM患者带来更好的临床疗效。” 与正常浆细胞和B细胞相比，FcRH5在MM浆细胞上具有更高的表达，几乎普遍存在于骨髓瘤细胞上的表达[1]。这意味着FCRH5十分有潜力成为 MM的治疗靶点。
血友病领域，艾美赛珠单抗作为全球首个非凝血因子产品强劲放量，下一代的FX/FIXa双抗和基因疗法RG6357也在酝酿之中。PNH领域，新一代C5补体抑制剂可伐利单抗有望早于欧美上市。
通过有的放矢地覆盖2大l类血液疾病，罗氏也完成了靶点迭代和技术路线多元化的全方位布局。
从作用机制角度出发，李滨博士讲述了罗氏围绕CD20成熟靶点的纵向升级。利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和细胞介导的吞噬作用（ADCP）多重杀伤肿瘤细胞。
考虑到利妥昔单抗的局限性，人源化、糖基化的II型CD20单抗奥妥珠单抗应运而生。它的优势在于，更低的免疫原性、更高的稳定性以及更强的ADCC和ADCP效应。
罗氏并没有满足于此，继续探究“如何调动人体自身的免疫系统去更好杀伤肿瘤”这一命题。终于，CD20和CD3两个成熟靶点的王炸组合碰撞出1+1＞2的协同效果，Glofitamab与Mosunetuzumab两款同靶点双抗以互补的姿态问世。
2：1和1：1抗体结构设计的本质不同赋予两者主攻适应症的差异化。Glofitamab主要布局在侵袭性更强的DLBCL领域，Mosunetuzumab主要布局在惰性淋巴瘤，同时联合维泊妥珠单抗治疗DLBCL也有不俗的表现。
在深拓经典靶点的治疗价值之余，罗氏也不忘从源头挖掘FIC靶标以注入更多的新鲜血液。CD79b和FcRH5的出现，丰盈了罗氏血液病管线的厚度。药物形态和技术路线的多面拓展也是罗氏血液病布局的一大亮点，整个领域包罗小分子、单抗、双抗、ADC、CAR-T和基因治疗等。百般筹谋下，罗氏已踏上血液病领域的王者之路。
最强引擎驱动，打破创新天花板
“罗氏整体的规划是希望不断挑战临床上的金标准，挑战我们自己，从而为患者带来更好的临床疗效和长期获益。”李滨博士讲述了罗氏布局的初衷。的确如此，罗氏在血液病领域进行的新药开发，并非为新而新，而是旨在为患者提供治疗的更优解。
这句话背后蕴含的另一层深意是，罗氏是基于现有疗法无法满足的患者需求，才相对应地进行布局。临床需求的驱动是罗氏整体规划的底层逻辑，DLBCL治疗从化疗到利妥昔单抗，再到维泊妥珠单抗的层层进阶恰好完美印证了这一逻辑的正确性。
李滨博士表示，几十年前，淋巴瘤治疗只有化疗一种方案。当时的DLBCL患者5年生存率只有30%-40%，也就是说只有30%-40%的患者可以获得临床治愈，还有60%-70%患者面临复发。1997年，以利妥昔单抗为基础的R-CHOP方案诞生，奠定了近20年来DLBCL的治疗基石，将5年生存率提高到50%-60%。
针对余下的超40%的患者，存在对R-CHOP方案治疗无效或经历复发的未满足需求，罗氏又迭代开发出维泊妥珠单抗，实现自我超越。相较于R-CHOP方案，维泊妥珠单抗联合治疗（Pola-R-CHP）可显著延长初治患者的无进展生存期（PFS），进一步将其疾病进展、复发或死亡风险降低27%[2]。
需求驱动和以患者为中心的底层逻辑还引领了治疗策略的优化升级。在血液疾病领域，罗氏采用一种迥然不同于传统的治疗策略。传统治疗方案需要患者一直接受治疗直到疾病进展，治疗时长不确定。而罗氏已经领先开发出固定疗程的新药，比如Glofitamab和Mosunetuzumab。更为便捷的固定疗程设计有助于疾病管理，可能会减少长期不良反应的发生率，改善患者的治疗体验，并节省一定的治疗费用。
罗氏能在血液病领域不断革新，创下赫赫战绩，还离不开内外创新模式的持续赋能。
一方面，依托强大的研发内部平台，罗氏源源不断地推出极具竞争力的新药。成功的新药开发又进一步强化内部平台建设，两者形成正反馈循环。当然，罗马不是一天建成的，这背后需要持之以恒的研发投入。过去十年以来，醉心创新的罗氏一直不断加码研发，几乎蝉联全球药企研发投入排位榜TOP1。
2013-2022罗氏每年研发投入（亿瑞士法郎）
在全球研发体系中，罗氏中国发挥着重要的桥梁枢纽作用。不单是将全球创新引进中国，缩短新药在中国与欧美上市的时间差，争取参与到全球早期研发的更多机会，未来实现“同步获批”或“中国首发”，也包括让中国创新走向全球，加深本土化研发，将本土化创新更多地融合到全球研发的思维中，为打造出“中国首创”作铺垫。
另一方面，在目前竞争日益激烈、内卷的环境下，罗氏清楚地意识到仅依靠内部创新是不够的。因此，罗氏也在积极寻求与外部创新者的合作机会。2022年，罗氏与前沿玩家Poseida Therapeutics的合作便是一个典型的外部创新案例。通过该合作，罗氏高效补强血液瘤领域同种异体CAR-T疗法的开发能力。
直击诊疗痛点，个体化和数字化破局
除了开发出更好的新药外，个体化和数字化也是罗氏整个创新版图中的一块重要战略拼图。不得不承认的一点是，即便是打磨出first-in-class或beat-in-class的创新药，也无法覆盖目标患者的全部需求。而“个体化与数字化的最大价值正是在于解决整个患者里程中未满足的一些需求。”李滨博士说道。
在谈论个体化治疗之前，李滨博士先抛出了当下中国血液领域的诊疗痛点。“以淋巴瘤为例，中国患者的5年生存率接近40%，而欧美国家为70%。虽然我们的进展快速，但与欧美发达国家相比，仍有很大差距。”鉴于此，罗氏把“与行业合作，助力中国血液肿瘤诊疗水平的提高”视为重要工作。
立足于提高标准化诊疗的基础上，罗氏打出一套个体化医疗方案搭配优质新药的组合拳，或将突破中国血液疾病的治疗困境。
李滨博士深入揭示，个体化应用在多个医疗场景都大有可为。首先，通过个体化和数字化方案预警，筛选最合适的用药人群，降低用药风险。其次，在很多血液肿瘤衍变为相对慢性疾病的情况下，个体化有潜力成为长期的疾病管理工具，渗透到居家环境，提高治疗依从性。最后，医患沟通实现更好联动，整个医疗系统实现提效。
真实世界数据是罗氏发展个体化医疗的重要抓手。罗氏借助真实世界研究在血液病领域开展了不少创新探索，包括DLBCL新药维泊妥珠单抗真实世界研究在中国的迅速落地。
对此，李滨博士解释了开展真实世界研究的必要性：“注册相关的临床试验设计于一个相对特定的研究方案，可能与临床实践还有差距，所以临床实践还有很多亟待弥补的真实世界数据，来更好地回答临床问题。”
作为个体化医疗的倡导者和领先者，罗氏的目标清晰而坚定，聚焦中国诊疗痛点和个体化应用场景发力4个关键领域，即早期检测和精准诊断，提供个体化治疗方案，加速个体化治疗的可及性以及长期疾病管理，加强患者远程关爱和监测。罗氏希望，通过个体化医疗，克服以往一刀切的治疗方式或疾病管理方式。
结语
成功没有捷径。实际上，罗氏在最初就为自己选择了一条难而正确的道路，既无惧创新药开发的“九死一生”，又率先拥抱个体化和数字化，只为“治愈更多血液疾病患者”。或许也是这份初心，罗氏才铸就了如今的王者之路。
$复宏汉霖(02696)$ $信达生物(01801)$ $东北制药(SZ000597)$
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