2023年，创新药研发传来了很多积极的消息，例如药物研发史上的三大研发黑洞——阿尔兹海默病（AD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、呼吸道合胞病毒（RSV），都取得了突破性进展。不过，相比于已经广为人知的AD和NASH，RSV似乎是还没有进入大众视野的一个领域。
RSV是一种常见的呼吸道病毒，人体感染后可引发下呼吸道疾病，重症者可能会因此丧命。自1955年RSV病毒第一次被发现以来，已有众多科学家投身于RSV疫苗与药物的开发（主要是RSV疫苗），但失败案例总是占大多数。去年GSK和辉瑞的RSV疫苗传来III期研究成功的积极消息后，这个沉寂多年的赛道终于焕发出应有的生命力。今年5月以来，这两款疫苗也已先后在美获批上市。除此之外，Moderna的RSV疫苗也已申请上市。
海外药企对RSV的研究如火如荼，国内也不缺乏这样的先行者。艾棣维欣管线中的RSV疫苗ADV110（分子代号BARS13）已推进至II期临床，进度在国内最为领先。
历经60多年才有RSV疫苗问世，其技术难点在哪里？不同技术路线RSV疫苗的保护效力是否有区别？RSV市场究竟有多大？进度走在全球前五的ADV110是否具有竞争优势？医药魔方近期与艾棣维欣首席科学家王宾博士进行了对话。
王宾博士，艾棣维欣生物董事会主席兼首席科学家，中国疫苗行业协会核酸疫苗分会主任委员，复旦大学医学院特聘教授，在疫苗和免疫学领域累计发表170余篇高水平的学术论文。
王宾博士于上世纪90年代在美国Wistar研究所和宾夕法尼亚大学医学院工作期间，开展了很多疫苗技术的创新工作。回国之后，王宾博士与团队创立艾棣维欣，并成功开发出抗原序列设计技术平台、创新佐剂技术平台、创新药物递送技术平台，基于这些平台技术，公司研发了一系列具有国际领先性的创新疫苗及佐剂产品，覆盖传染病、癌症、微针递送等方向。
医药魔方：最近RSV赛道非常火热，好消息不断。但是，从RSV病毒被发现到第一款RSV疫苗问世已经过去了60多年，期间有不少企业屡屡遇挫。您认为RSV疫苗的技术难点在哪里？
王宾博士：早期的RSV疫苗采用全病毒灭活技术路线，但人体接种这种疫苗后很容易引起过强的细胞免疫反应，进而导致肺部炎症反应的发生（ERD），有很严重的安全性风险，也导致2例受试者死亡。所以，必须在全病毒之外，利用重组基因工程技术来设计RSV疫苗，在确保免疫原性好和结构稳定的同时，必须要确保安全性。经过近二十多年的探索，我们今天看到了重组蛋白亚单位、病毒载体、核酸疫苗等形式RSV疫苗相继出现。
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医药魔方：这些不同技术路线的RSV疫苗，它们在免疫原性上会有区别吗？
王宾博士：不同技术路线的RSV疫苗引起的免疫反应是有区别的。比如说核酸疫苗和病毒载体疫苗，这两种疫苗是基于抗原序列设计的，被递送到人体细胞内后会表达特定的蛋白质抗原。机体内的免疫细胞会把它识别成一种感染信号，从而启动细胞和体液免疫反应去清除和中和后续的病毒感染。所以，像这两种技术路线的疫苗会诱导比较强的细胞免疫反应。
而重组蛋白疫苗引起的免疫反应以体液免疫反应为主，因为它的机理是主要诱导人体免疫系统产生抗体，以减少诱发肺部的免疫炎性反应的可能性。我个人认为，诱导高水平的中和抗体反应是RSV疫苗开发的主要目标，并尽量避免激活细胞免疫反应，以减少肺部炎症副反应（ERD）发生的风险。
医药魔方：强生之前放弃的就是一款病毒载体RSV疫苗，会有可能是免疫原性没控制好导致整体数据不好的原因吗？您怎么看？
王宾博士：不少市场机构都认为，RSV赛道是百亿美元的市场，跟13价肺炎球菌疫苗的市场空间相近，甚至有可能更高。所以，如果一款RSV产品开发进度靠前并且数据较好，是不应该主动放弃的。对于已经做到临床III期的疫苗，如果提前放弃，推测是因为跟竞品相比，在有效性或者安全性上有差距，但具体是什么原因导致的，目前没有公开的信息。
医药魔方：Arexvy（GSK）和Abrysvo（辉瑞）都是蛋白亚单位疫苗，前者的疫苗有佐剂，而后者的无佐剂。既然无佐剂也可以成苗，两者有什么区别，对后续安全性方面有什么影响？
王宾博士：佐剂应该有较大的影响。Arexvy加入了GSK专有的AS01E佐剂，而Abrysvo并无佐剂成分。一般来讲，佐剂可以大幅提高重组蛋白疫苗的免疫原性，像GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix也应用了AS01B佐剂，使得其预防效力得到了大幅提升。不过，佐剂的应用也会带来一些安全性问题，因为有的人可能对佐剂中的某些成分不耐受。所以，这就涉及到在疫苗制剂中添加佐剂如何平衡风险和收益的问题。
医药魔方：艾棣维欣也开发了一款RSV疫苗ADV110，当初为何会关注到RSV领域的疫苗需求？可以从立项角度给我们分享一下吗？
王宾博士：主要是三个方面。第一，RSV感染是当前需要解决的一个重大临床问题。老年人和婴幼儿都是RSV易感人群，全球每年大约有数百万人感染RSV，并且有大量的重症和死亡病例。第二，RSV疫苗的开发难度其实是适中的，已经有很多前沿分子生物学和免疫学研究为RSV疫苗开发铺好了路，所以技术上是可行的。第三，政策支持，艾棣维欣的RSV疫苗获得了国家“十二五”重大新药创制项目支持。所以，在这样各方面条件都较为成熟的情况下，艾棣维欣开始投入RSV疫苗的开发工作。
医药魔方：相比于大部分针对F蛋白的在研疫苗，ADV110针对的是RSV的G蛋白。这是如何考虑的呢？
王宾博士：G蛋白和F蛋白都是RSV病毒入侵人体细胞的关键功能蛋白，前者与病毒接触附着细胞有关，后者与病毒融合进入细胞有关。从前期研究的结果看出，两者疫苗都可以避免发病或者进展为重症。进一步研究发现，产生抗G蛋白的疫苗不仅可以防止病毒感染细胞，同时也能够避免病毒通过细胞间融合感染传播的作用，产生抗pre-F蛋白的疫苗防止病毒感染细胞，但无法避免细胞间传播。因此如果能开发出G蛋白疫苗，那么效果是更好的。
RSV病毒结构（来源：Cytokine and Growth Factor Reviews）
但是，开发G蛋白疫苗存在两个挑战，一是过度激活细胞免疫免疫而产生出肺部炎症的问题，二是变异问题。G蛋白的免疫原性比较强，所以G蛋白疫苗可能会引起较强的细胞免疫应答和炎性反应。我们在开发RSV疫苗的过程中发现，必须加入合适的佐剂，才可以抑制这种过强的免疫反应，AE-011佐剂解决了G蛋白疫苗的这个问题。另外，G蛋白分为G1和G2两种亚型，需要开发2价疫苗，因此药学工艺的难度会加大。但令人欣喜的是，近年FDA发表了一项研究，发现大肠杆菌表达的非糖基化G蛋白，可以同时保护G1和G2两种亚型，解决了G蛋白广谱性的问题。所以，我们看到开发针对G蛋白的RSV疫苗面临的关键问题都有了解决方案，因此是一个更好的开发方向。当然，针对不同靶点开发的RSV疫苗最终都是为了起到一个保护作用，孰优孰劣还是要看最终的临床保护率和安全性表现。
医药魔方：ADV110中也加入了艾棣维欣专有的AE-011佐剂，可以介绍一下吗？
王宾博士：艾棣维欣自有的佐剂筛选和评价平台，通过体外筛选系统、细胞学评价体系、动物模型等将不同的佐剂分子分门别类，比如适用于体液免疫还是细胞免疫，达到什么样的目标，形成一个佐剂库。我们也对外提供自己筛选的佐剂分子，已经有合作企业应用这些佐剂并进入到临床阶段。在开发RSV疫苗的过程中，我们认为加入佐剂AE-011是有益的，可以起到增强中和抗体的水平和提高安全性的作用。我们在临床前研究中发现，它不仅可以诱导高水平抗体的产生，还可以诱导抗原特异性的Treg细胞，从而抑制过强的T细胞反应。在新生小鼠动物攻毒模型中看到，ADV110疫苗诱导的免疫反应可以有效抵抗RSV病毒的攻击，同时肺部的炎性（ERD）反应最低。这些特性为该疫苗用于儿童的应用奠定了基础。在I期临床研究中看到，含有AE-011佐剂的ADV110，具有良好的安全性和耐受性，无论是低剂量还是高剂量，均可以诱导高水平的抗体。
医药魔方：ADV110的临床开发策略是如何考虑的？
王宾博士：艾棣维欣是在2018年启动ADV110的I期临床，然后2019年年底到2020年初，完成了I期临床。当时，我们筹备继续推进II期临床，但是因新冠疫情对其他临床项目带来的影响，II期计划有所耽搁。到2021年，我们启动了ADV110的老年人组II期临床，2022年年底完成了所有受试者的入组。今年下半年，我们计划公布II期研究的中期分析数据，然后将在2024年跟监管部门沟通后续的临床方案，一方面希望通过全球多中心的III期临床收集更多数据、产品在更多国家上市，另一方面也希望将II期研究从老年人组扩展至婴幼儿组。
医药魔方：为何选择在澳大利亚开展ADV110的I/II期临床？计划什么时候在国内申报临床？
王宾博士：我们的目标是把ADV110做成一个全球性的疫苗产品，在澳大利亚开展临床试验也是经过了慎重的考虑。我们参考了辉瑞等一些公司的RSV疫苗临床计划，其中有很多都是以澳大利亚为RSV疫苗临床试验的第一站。澳大利亚有一个特点——人群多样化，所以在这里开展临床可以同时欧美、亚裔等各类人群。还有一点是，澳大利亚执行ICH标准，所以在这里做出来的临床结果也会被其他ICH成员国认可，包括欧美发达国家，这为未来产品的国际化奠定了良好的基础。未来，我们考虑通过国际多中心临床的方式，回到中国开展RSV疫苗的临床研究。
医药魔方：面对同赛道其他玩家的潜在竞争，艾棣维欣是如何考虑的？
王宾博士：RSV疫苗有非常大的市场，能够容纳好几款优秀的产品。我们对ADV110也很有信心，因为它针对的人群是老年人和婴幼儿。GSK的RSV疫苗针对老年人群体，辉瑞的RSV疫苗同时面向老年人和孕妇群体，并且正在试图将保护人群扩大至两岁以上高危儿童和高危成人群体，但是它们都不能直接应用于两岁以下的婴幼儿。
孕妇免疫给婴儿带来的母源抗体只能保护3-6个月，但6-24个月龄的婴幼儿也是最需要避免RSV感染的群体。我们计划在完成针对老年人群体的II期临床后，择机启动针对婴幼儿群体的II期临床，具体情况要看今年老年人群体的II期临床研究数据。第三方咨询机构曾经估计，婴幼儿群体构成了RSV疫苗市场的70%，老年人为30%。所以，ADV110的目标仍然是蓝海的市场空间，我们相信ADV110相比于其他竞争产品，在保护婴幼儿群体的RSV感染方面将会有独到的竞争优势。