3月15日，CDE网站显示，民为生物的GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白MWN101申报临床，拟用于治疗2型糖尿病和肥胖。该产品是国产首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，从机制来看属于全球第5款申报临床的GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂。
在MWN101之前已有4款产品率先进入临床，但均为海外药企产品。韩美制药的HM15211和礼来的retatrutide进展最快，目前处于II期临床阶段。
HM15211（Efocipegtrutide）是韩美制药基于其专有的长效蛋白/多肽发现技术平台LAPSCOVERY开发的一款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，大鼠体内半衰期长达82.8~85.7h[1]。临床前研究显示，HM15211可以重组肝脂质代谢基因表达，改善肝脏炎症和肝纤维化，并且具有优于其它GLP-1R激动剂的减肥效果[1]。目前，韩美制药正在开展该产品用于治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的IIb期临床试验（NCT04505436），该研究预计于2025年5月完成。此外，该产品已获FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。
来源：韩美制药官网
retatrutide（LY3437943）是礼来基于GIP肽序开发的一种靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，人体内平均半衰期长达6天，小鼠体内半衰期为21h（0.47mg/kg）[2]。
retatrutide结构（来源：Cell Metaboliam）
retatrutide人体内药代动力学数据（来源：Cell Metaboliam）
Ia期研究结果显示，与安慰剂相比，retatrutide（3/6/9/12mg）可将受试者的体重减轻8.96kg[3]。目前，礼来已于2022年完成retatrutide针对2型糖尿病和肥胖的II期临床试验（NCT04867785和NCT04881760），但尚未公布结果。
retatrutide Ia期研究部分疗效数据（来源：The Lancet）
NN9423是诺和诺德与罗氏合作开发的一种靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽药物，但自I期研究完成后即被终止开发，原因不明。
SAR441255为赛诺菲基于exendin-4开发的一种多肽药物，因该公司战略调整而被终止开发。临床前研究显示，在相同剂量下（30μg/kg），SAR441255的减重效果优于GLP-1R/GCGR激动剂（-14.1% vs -6.3%）[4]。
SAR441255的设计（来源：Cell Metaboliam）
SAR441255的减重效果（来源：Cell Metaboliam）
据统计，2021年全球约5.37亿糖尿病成人患者[5]，2020年全球5岁以上的肥胖或超重（BMI≥25kg/m2）患者超过26亿[6]。2020年全球和中国糖尿病市场规模分别为697亿美元和632亿元，减肥药市场规模分别为26亿美元和19亿元[7]。
参考资料：
[1]Potent body weight loss, and therapeutic efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/GIP/Glucagon tri-agonist (HM15211). EASD 2017.
[2]LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metaboliam.
[3]LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet.
[4]Effects on weight loss and glycemic control with SAR441255, a potent unimolecular peptide GLP-1/GIP/GCG receptor triagonist.Cell Metaboliam.
[5]IDF全球糖尿病地图.2021.
[6]World Obesity Atlas 2023.
[7]弗若斯特沙利文报告.