世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肝癌是全球发病率第六（905677，4.6%），死亡率第三（830180，8.3%）的癌症。CSCO指南中则提到，在我国，肝癌是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因。我国人口仅占全球的18.4%，可是每年肝癌新发病例和死亡病例达到全球的半数以上，面临巨大的公共卫生负担。肝细胞癌（ HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，大约占比85-90%。本文将基于近年HCC的重磅新药进展，以窥肝癌领域的治疗变革。
来源：2021年第5版NCCN肝癌诊疗指南
来源：2020年CSCO肝癌诊疗指南
晚期HCC一线治疗策略变迁
1988年以前，人们尝试着用细胞毒药物、激素类药物以及这些药物的联合方案去治疗HCC，但是都没有取得令人满意的效果。直到1988年，多柔比星在一项三期研究中显示出了较好的疗效，成为HCC一线治疗为数不多的选择之一。但是，心脏毒性等安全性因素在一定程度上使其无法成为一个广泛应用的标准化疗方案。
此后，又陆续开展了一些化药的临床研究，但始终没有OS获益的突破[1]。其中，FOLFOX4方案在一项三期研究中证明了PFS的获益，但是OS没有统计学显著差异。但其中国亚组显示出了比较喜人的数据：总生存期（OS）5.7 vs 4.3m（HR 0.74）; 疾病进展时间（TTP）2.4 vs 1.7m（HR 0.55）[2]。
直至2007年，索拉非尼被FDA批准用于HCC一线治疗，该领域也终于迎来了标准治疗。这个具有里程碑意义的研究就是SHARP研究，它是一个随机对照研究，索拉非尼对安慰剂，结果显示OS 10.7 vs 7.9m（HR 0.69）, PFS 5.5 vs 2.8m（HR 0.58）。[3]另外其子研究Asian-Pacific研究采用同样的设计，入组亚洲人群，显示：OS 6.5 vs 4.2m（HR 0.68）, TTP 2.8 vs 1.4m（HR 0.57）。[4]
虽然两项研究最终都取得了阳性的结果，但不管是从数值和HR角度，貌似亚洲人群的疗效数据相较全球数据并没有优势，后来当然也进行了一系列的亚组分析，但终归证据等级会低不少。而且，比较意外的是，SHARP研究采用的是安慰剂对照的设计，显得并不是那么科学。
此后，索拉非尼也进行了一些提升疗效的尝试，比如和化疗联合，但是绝大多数研究显示索拉非尼联合化疗相较于索拉非尼单药并没有提升疗效。另外，索拉非尼也尝试了联合厄洛替尼，同样还是阴性的结果。这样一来，HCC一线治疗就只有索拉非尼单药可选。
2018年前，HCC一线治疗的窘境一直未能突破，历时十来年，虽然期间不断有挑战索拉非尼的产品，但无一成功。其中不乏失之毫厘的产品，比如利尼伐尼对比索拉非尼的LIGHT研究，预设的非劣界值是1.0491， 其结果为：OS 9.1 vs 9.8m，HR 1.046 (0.896−1.221) 未能满足预设界值，研究失败，也确实令人扼腕叹息。[5]
终于到了2018年，一项仑伐替尼对照索拉非尼的III期非劣研究REFLECT公布了结果，其预设的非劣HR界值为1.08，其疗效性数据显示：OS13.6 vs 12.3m，HR 0.92（0.79-1.06）, 虽然最终没有达到优效性界值，但在2018年也拿下FDA的批文。[6]从此，在HCC一线治疗领域，终于迎来了另一种有效的选择。
2019年底，又公布了两项重磅研究的结果，分别是Checkmate459和IMbrave 150。被寄予厚望的O药黯然离场，T药携安维汀强势登顶。
Checkmate459研究中，纳武利尤单抗对比索拉非尼的OS分别为16.4 vs 14.7m（HR 0.85）, PFS分别为3.7 vs 3.8m（HR 0.93），未达到预设的统计学标准[7]。IMbrave150研究中, “T+A”（atezolizumab+bevacizumab）方案相较于索拉非尼单药显示出非常强劲的疗效，并在2020年正式获得FDA批准用于一线。该研究在2021年ASCO年会上更新了随访数据：OS19.2 vs 13.4m （HR 0.66），PFS 6.9vs 4.3m（HR 0.65）。其中国亚组OS数据尤为亮眼：24.0 vs 11.4m（HR 0.53）。[8]
中国本土PD-1信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼也取得了阳性结果，在2021年ESMO大会公布了ORIENT-32研究结果：PFS 4.6 vs 2.8m（HR 0.56）, OS NR vs 10.4m（HR 0.57）。[9]至此，HCC的一线治疗正式步入免疫时代。（参见：“双达组合”，晚期肝癌一线治疗再迎里程碑进展）
值得一提的是，今年10月，阿斯利康宣布Imfinzi + tremelimumab一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究中达到了OS主要终点，“双免疫疗法”有望跻身晚期肝癌一线治疗，为存在贝伐珠单抗治疗禁忌的患者提供新的选择。（参见：肝癌一线治疗新突破！PD-L1 + CTLA4 vs 索拉非尼III期研究成功，显著改善OS）
晚期肝癌一线新药研发历史（来源：J Hepatocell Carcinoma）
晚期HCC二线治疗策略变迁
索拉非尼获批之后才有HCC二线治疗这个理念，但是直到2015年，才有对比安慰剂稍显优势的二线药物开始涌现，比如雷姆单抗的REACH研究，瑞戈非尼的RESORCE研究，卡博替尼的CELESTIAL研究等等。在一定程度上，并没有突破性的疗法，这些药物仅仅是能多提供一个选择，仅此而已。
但是说到二线治疗，提及免疫治疗在HCC的探路者，就不得不提O药。Checkmate040是O药在肝癌的一项I/II期研究，这个研究非常有BMS的风格，这么一个I/II期研究从2012年到2020年总共入组了7年多，入了659个病人！！！
2017年9月22日，FDA根据其ORR（RECISTv1.1 ORR12.3%，mRECISTv1.1 ORR14.9%），DCR（56%）以及更新的DOR（16.6m）予以批准用于HCC二线[10]，此时O药是第一个迈入HCC的免疫治疗药物，一时风头无两。可惜的是，2019年底公布了III期确证性研究checkmate459失败，以至于2021年4月份的FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上投票5：4建议撤销适应症。于是两个多月后，BMS主动撤销该适应症。（参见：BMS撤回Opdivo单药用于索拉菲尼治疗失败肝细胞癌适应症）
笔者看来，考量点有两个：其一：O药单药一线失败，二线OS也不咋地，至今未完整报道，根据亚组分析结果：Child-Pugh B组的患者OS在8个月左右。其二：2020年O药联合伊匹木单抗在二线HCC获批，其疗效明显优于单药，以及BMS本身的整体策略就是侧重联合伊匹木单抗，其后续开发的联合Ipi一线治疗HCC的研究Checkmate-9DW正在开展。
另外K药比较幸运，凭借Keynote224拿到HCC二线单药适应症，虽然后续的Keynote240失利，但在2021年10月13日，其三期研究keynote394宣布达到主要终点，巩固了其在HCC二线的地位。（参见：不用担心撤回了？Keytruda肝癌二线疗法确证性III期研究成功，显著延长亚洲患者总生存期）
这个情景好像在哪里见过，当年O药和K药的肺癌一线之争，Checkmate-026的失利，让O药痛失好局，好在有个Ipi，227和9LA都算成了。从这个角度来看，Ipi可真是BMS的“福星”。
晚期肝癌二线新药研发历史（来源：J Hepatocell Carcinoma）
HCC治疗领域的后免疫时代
自肿瘤领域进入免疫治疗时代，HCC晚期治疗研发领域出现了空前盛况。截止2021年6月25日，Citeline数据库显示，全球有2400多项研究在HCC中开展，目前还正在做的仍有600多项；随着免疫治疗的介入，这一繁荣景象貌似仍会持续一段时间。
（来源：Citeline数据库）
IMrave150和ORIENT-32这两项研究的成功，已经印证了PD-1/L1类药物联合治疗是一线治疗HCC的新选择，相较于免疫治疗单药在二线的哆哆嗦嗦，联合ICIs药物的方案在一线应用必然层出不穷，所以再去布局ICIs的二线应用显然已经没有必要。
下面就简单介绍一下目前以PD-(L)1为back-bone（基础）的研发布局。
全球四大PD1/PDL1 HCC三期研发布局
（来源：Citeline数据库）
通过上表，我们可以看到两个现象：其一，全球正在一线HCC开展的联合治疗方案基本就是PD-(L)1联合VEGF、CTLA4、索拉非尼或者仑伐替尼，对照组选择依旧是IMbrave150出世之前的SOC索拉非尼或者仑伐替尼，还没有头对头A+T的研究出现；其二，各大厂家正在往“前线”冲击，一线已经过于拥挤。理由其实很简单：在证明该方案行之有效的前提下，有足够的理由冲击辅助治疗以及联合TACE治疗领域。
四大国产PD-1 HCC三期研发布局
（来源：Citeline数据库）
回过头来简单看一下国内PD1的现状，会发现基本也是fast-follow了国际巨头的步伐。其中比较新颖的一个研究是恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在PD1治疗失败后人群进行三期验证，很好的想法，但是克服继发耐药这条路充满挑战，期待未来听到一些令人兴奋的信号。
另外，君实的辅助治疗研究已经完成入组，应该是走在肝癌辅助治疗领域最前面的一款国产PD-1。信达和百济的研究设计没什么特别多的新意，不过信达的ORIENT-32是第一个快速跟进一线HCC领域的国产PD1，至少在国内市场占尽先机。
比较令人意外的是，恒瑞居然还在开发联合化疗的应用前景，虽然FOLFOX4在中国HCC患者有着不错的抗肿瘤效果，但显然没有确切的证据证明强于索拉非尼，另外以目前的HCC治疗领域现状来看，就算它能成功，能获得监管以及市场的认可吗？
展望
1. PD-(L)1为back-bone的用药组合在HCC一线的探索，未来需要头对头A+T方案
监管机构势必会首先考虑到这一点，不管是国内国外，一旦上岸的产品达到一个量级，后续以索拉非尼、仑伐替尼为对照的试验就会面临一个尴尬的境地：研究拿到阳性终点，递交NDA但不一定能获批。近日，CDE也正式出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，如果申办方解释不了“为什么不用A+T作为对照”，那就只能老老实实头对头，所以后来者请慎重。
2. HCC辅助治疗及联合TACE治疗领暂未突破，但是赛道同样拥挤
相较于一线HCC残酷的竞争格局，治疗场景往前推进确实会稍好一些，但是也仅仅是稍好，在未来几年我们能够预见，其会面临和一线HCC同样的竞争格局。另外越往前推进，各方面成本剧增（时间，样本量等等），所承担的风险也会变高，所以希望业内可以各自有一些新颖的方式去突破这个治疗，而不仅仅只是一拥而上。眼前确实有利可图，可也容易暴雷。
3. 探索PD-(L)1继发耐药的策略势在必行
以目前的治疗现状来看，PD1产品就如同当年的索拉非尼一样，其地位已经无法撼动了，继发耐药策略是后免疫时代下非常有应用前景的路径。但我们都知道，免疫耐药问题并非HCC所特有，整个肿瘤领域都面临这个问题，只能说永远抱有期待。
4. 从产品或者组合的本身特性出发，以Biomarker为驱动进行临床设计
申办方想要研究成功，减少研发成本，增加产品竞争力，Biomarker永远是一个非常重要的因素。但是这个就如同挖宝，足够的努力同时需要一点点运气。
5. 期待新靶点新分子新疗法的突破
创新分两种，pre-clinical和clinical的创新，笔者希望在后免疫时代不仅可以看到clinical的疗法创新，还依旧能看到pre-clinical全新的信号，全新的机制，突破现有的诊疗方式，进入新的领域。
参考资料：
1.Hepatocellular Carcinoma: AnOverview of the Changing Landscape of Treatment Options.
2.Efficacy and safety of theFOLFOX4 regimen versus doxorubicin in Chinese patients with advancedhepatocellular carcinoma: a subgroup analysis of the EACH study.
3.Sorafenib in advancedhepatocellular carcinoma.
4.Efficacy and safety ofsorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellularcarcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
5.Linifanib Versus Sorafenib inPatients With advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of a randomized PhaseIII Trial.
6.Efficacy and safety ofsorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellularcarcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
7.CheckMate 459: a randomized,multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) asfirst-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellularcarcinoma (aHCC).
8.IMbrave150: Updated overallsurvival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study ofatezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients(pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).
9.LBA2 - Sintilimab plusbevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advancedhepatocellular carcinoma (ORIENT-32)2
10. Nivolumab label