首先说这篇文章跟学术一点关系没有，即没有研发证据，也没有跟研发人员的交流获得数据，就是我本人的一些猜测，切不可当真。
一、抗体药物在近20年的发展中对人类寿命的提高贡献巨大，美国过去20年人均寿命提高了差不多10岁，其中抗体类药物对肿瘤的生存期延长贡献最大，在美国没有抗体药物之前，乳腺癌的5年生存期70%，现在乳腺癌的5年生存期99%，结肠癌的5年生存期在没有抗体药物出现之前是50%多，现在结肠癌的5年生存期达到了70%。这都是抗体药物给这些疾病带来的很大的积极影响，用乳腺癌为例子，曲妥珠单抗加小分子靶向药成为一线疗法之后，乳腺癌基本就成为慢性病，只要发现的及时不仅不死人不影响正常寿命，甚至都有可能因为用药延长了本来的正常寿命，这些都是抗体出现后对人类疾病的改变。
但是一些原本抗体出现之前5年生存期并不高的癌种收益不明显，比如肺癌在没有抗体之前5年生存期也有20%，现在出现抗体20年也只是提高到24%左右，胃癌和肝癌这些大癌种也一样，在没有抗体和有抗体药物之后，使用抗体药物和小分子靶向药联用，相对过去单用靶向药来说对整个生存期的提高有一定延长，但是获益并没有乳腺癌，结肠癌等本来生存期就比较长的明显。
前一段时间，第一三共的乳腺癌ADC效果更加喜人，估计这个药慢慢能让乳腺癌彻底成为慢性病，有科学家用抗体对某个亚型的结肠癌14个患者做到了100%的缓解率并且2年不复发，这种情况基本接近治愈，结肠癌看来也在一步一步攻克，但是同为大癌种的肺癌，肝癌，胃癌这些，基本上这些年都还在很缓慢的进步，有些科学家认为，过去本来生存期就低的癌种免疫细胞本身就少，而抗体无非就是指挥免疫细胞能有纪律的进行打仗提高了效率，但是它无法快速新增免疫细胞，乳腺癌这些之前生存期长的免疫细胞多，再加上靶向药助攻能杀死一些癌细胞，乳腺癌的免疫细胞慢慢就占了上风，肺癌这些本来生存期短的，本身免疫细胞就少就算加上靶向药的助攻也不一定能抗住癌细胞的疯狂生长，所以肺癌这些癌种抗体的作用就很有限，我认为有一定道理。这里面有一个关键点后面会提到，那就是抗体能否滋生新的免疫细胞生长。
先把这段1做一个简单的总结，总结为大小分子结合的比如抗体联用靶向药或者ADC这些，对过去单用靶向药但是生存期比较长的癌种，比如乳腺癌，结肠癌等效果非常明显，但是对过去单用靶向药生存期不长的癌种，比如肺癌，肝癌等效果有帮助，但是受益不明显。
二、CTLA-4抗体和PD-1抗体的大概区别。
2.1抗PD-1和抗CTLA-4（Anti-PD-1andanti-CTLA-4）利用了不同的细胞机制，是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击。
2.2对不同肿瘤模型的T细胞响应基本上是相似的。
2.3抗PD-1和抗CTLA-4都会靶向耗竭样CD8T细胞（exhausted-likeCD8Tcells）亚型；
2.4抗CTLA-4诱导了ICOS+Th1-likeCD4T细胞扩增。
这里面核心是第2.4，也就是说它和PD-1不同，PD-1它只是影响了一些T细胞，但是PD-1它没有让某一些T细胞增长。但是也正因为这个2.4，CTLA-4相对PD-1有较大的副作用，也可能因为它激发了某类T细胞的增长导致的，常见的副作用有皮疹，腹泻、结肠炎等消化系统反应，还有内分泌系统反应，整体上CTLA-4的副作用要比PD-1大很多。为了减少这些副作用，常用的办法就是减轻CTLA-4的剂量，但是减轻剂量的同时疗效又下降了，全球获批很早的CTLA-4伊匹木单抗，21年估计营收20亿美元，基本就是PD-1的一个零头，这也说明单用CTLA-4的问题，它的副作用太大，尽管它实际上有PD-1不具备的能激活某类T细胞增长的极为潜在的让患者获益的能力，但是因为这个机制可能触发了某些较大的副作用，导致2011年就上市的这些抗体，10多年过去了没什么成绩。
三、JK08的设计思路：
看完了上面的一和二，我想大部分人就能明白JK08的设计思路了。公告中JK08的这么说的。
JK08是一种IL-15/IL-15Rα复合物与抗CTLA-4抗体的融合蛋白。IL-15/IL-15Rα复合物可有效促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化，但不能清除肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞，且半衰期相对短。抗CTLA-4抗体能靶向肿瘤微环境、耗竭肿瘤内调节性T细胞（Treg），可在肿瘤微环境内特异性诱导NK细胞活化和脱颗粒，以达到抗肿瘤免疫效果。临床已证明CTLA-4单抗可治疗实体瘤，但应答率有限，同时还具有相对较高的免疫治疗相关不良反应（irAE）。JK08的结构设计结合了IL-15/IL-15Rα复合物和抗CTLA-4抗体，机制上既能促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化，还能靶向肿瘤微环境清除肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞；同时表现出更长的血清半衰期和更持久的效应期，若能研发成功并上市，有望降低给药频率，给药更加便利，提高患者的依从性；且在增强免疫治疗效应的同时并不会显著增加免疫治疗相关不良反应（irAE），具有较大的开发潜力。
我从字面上大概的理解是JK08就是一个改良版的CTLA-4，它保留了CTLA-4的有效性，通过这个IL-15/IL-15Rα复合物，类似JK07的前体融合蛋白的东西，改良了CTLA-4的三个方面：
1、增加免疫效果，或者说提高治疗效果和应答率。
2、不增加副作用。
3、提高半衰期，减少注射次数。这个跟2也有重叠，一般减少次数和剂量副作用也会减少。
前面说过CTLA-4能影响某些T细胞进行攻击，这是肯定的，同时它还能自身产生一些新的T细胞，这些优点JK08都保留下来，关键点在于当这个剂量逐渐加大的同时，JK08能通过这个复合物让副作用能保持不变，这个应该就是JK08设计的最原始思路，通过JK07的纽卡定的比较看来，JK07主要改良了纽卡定也是减少了副作用和延长了半衰期，纽卡定每天10小时连续10天的滴注疗效都不如JK07最低剂量的一针管半年，这样的用药情况下纽卡定两者的副作用怎么可能在一起对比。
信立泰的JK08的设计思路我认为大概就是这样，它实际上就是一个加强版的CTLA-4，但是它解决了CTLA-4最大的问题就是副作用过大因此只能减少剂量从而影响了有效性，CTLA-4在某些癌种的疗效上尤其是生存期短的癌种疗效上比PD-1要好，因为它能新生新的T细胞不断进入战斗，而PD-1则不能，但是正因为这个优势让它产生了比PD-1强很多的副作用，哪个药物能解决掉CTLA-4的副作用，不管是增加半衰期减少用药次数还是通过别的机制阻断这些副作用随着剂加大的的产生，都会让CTLA-4这个靶点上一个全新的台阶，如果JK08能成药，它可能在PD-1无能为力的肺癌，肝癌，胃癌等生存期较短的大癌种上占据很强的分量，搞不好这个药可能就是另外一个PD-1。$信立泰(SZ002294)$