$康宁杰瑞制药-B(09966)$ $金斯瑞生物科技(01548)$ $康方生物-B(09926)$
原创 Armstrong
肿瘤免疫的蓬勃发展直接带动了双抗技术的全面兴起，前肿瘤免疫时代双抗多以双表位或双TAA组合为主，机制上有协同效应的组合并不多，肿瘤免疫的复杂机制则为双抗应用带来极大的想象空间。围绕T细胞的CD3双抗、4-1BB双抗，围绕巨噬细胞的CD47双抗，免疫检验点组合，免疫检验点/TAA组合等逐渐在临床上取得一些进展。
早期的双抗设计比较直接，两个半抗体组合为双抗。这一阶段，异源二聚体的组合成为双抗底层技术的核心，如基于空间位阻和Knob-into-hole、基于电荷的ART-Ig、基于氢键的Pentambody，以及避免轻链错配的共同轻链技术等。很快，基于串联Fab、scFv、纳米抗体等的同源二聚体技术大量出现，双抗的构建门槛快速下降。国内的双抗技术，原创的底层技术包括药明生物基于TCR的WuxiBody、基于电荷的齐鲁MabPair、康宁杰瑞CRIB、爱思迈Exmab、深圳先进院等。更多的双抗技术则基于同源二聚体，基于scFv融合、纳米抗体融合等，因为这类技术不需要复杂的底层技术，容易实现。
友芝友的YBODY技术融合两种策略：KIH和电荷相互作用，一侧采用传统Fab，另一侧采用scFv。这样能避免轻链错配问题。
健能隆的ITab相对复杂，整体为单链设计，两个scFv融合到抗CD3 Fab的两条链上，整体可设计为双特异性或三特异性抗体。
时迈药业的设计比较独特，重链之间的二硫键被突变掉，为单链Fc结构（mFc）。
凡恩世的PACbody与MedImmune的DuetMab技术类似，通过二硫键移位避免轻链的错配，但需要结合KIH技术避免重链异源二聚体的组装。
基于scFv融合的同源二聚体双抗严格说不需要底层技术，也是国内多数生物技术公司采用的策略，如中山康方、百奥泰、科伦药业、安源医药等等。scFv融合的位置会有灵活的选择。
基于纳米抗体的双抗构建与上述类似，可以采取纳米抗体与传统抗体的融合，也可以采取两个纳米抗体的串联。如康宁杰瑞、信达生物、洛启生物、普米斯、金斯瑞等多家生物技术公司。类抗体的双抗设计与之类似，如创响生物引进的IL-17 Affibody，即可无缝衔接双特异性类抗体的构建。
scFv融合可以进一步扩展，如百利药业的GNC四特异性抗体，采取多个scFv串联，搭建了PD-L1/CD3/4-1BB/TAA的四特异性抗体骨架。
和铂医药、百奥赛图的重链抗体与纳米抗体类似，可以同样方式构建双特异性抗体。
融合蛋白也是双抗的一种建构途径，如采用VEGFR、SIRPα、AMG-386（泽璟制药）等与抗体融合，分子设计上与上述scFv或纳米抗体类似。
细胞因子融合也可以应用到双抗的构建，不过细胞因子的有效剂量与抗体一般不在一个数量级，需要对细胞因子进行工程化改造后才有可能达到理想的协同效应。
总结
目前双抗在分子设计上的门槛已经降低，一方面KIH技术等已经专利过期，可以直接使用；另一方面，很多基于scFv融合、纳米抗体融合、类抗体融合的双抗不需要采用底层技术。双抗的难点主要在于机制的协同性，以及配合机制进行相应的双抗结构设计，采用合适的技术。
本文涉及的技术较多，为避免敏感问题只做了简单介绍，后续会对一些具体技术平台进行更详细的介绍。