▎追溯
2023年2月7日，Dragonfly Therapeutics宣布百时美施贵宝退回IL-12项目权益，后者在花费6.5亿美元后，并未看到预想的临床效果，进而放弃。
但Dragonfly 相关负责人表示，BMS不应将取消交易的决定归咎于 IL-12 的临床表现，项目经费可能是关键因素。
对于BMS退回IL-12这个项目，Dragonfly的态度是积极的，并且Dragonfly的研发总裁Joseph Eid博士表示，很高兴IL12回归到Dragonfly旗下，同时鉴于临床前模型和临床上的表现，会加速DF6002在一系列适应症的开发，联用并举。Joseph Eid曾领导KEYTRUDA的临床开发。
DF6002为长效设计，加了一个Fc，除此之外，根据其表述，可能并没有再做其他工作，如果是这种设计，未来成功的可能性极低。而Werewolf做的是相关的procytokine。
在临床前的动物模型中，IL-12的前药有不错的效果。但我个人觉得，到了临床可能效果也一般，不具备肿瘤靶向性，依赖于linker对于肿瘤微环境的敏感性，起到的作用微弱。
Pro-cytokine，一般是用抗体去做遮蔽物。我个人觉得，Pro最多的一个作用可能就是减活，提高给药窗口，而未必真能在肿瘤部分得到可控且准确的释放，一个是酶是否足量，二linker在裂解后，遮蔽物能够掉下来。Cytomx做过相应的实验，当遮蔽肽亲和力过强时，效果几乎为零，所以只能选择弱亲和力的遮蔽物。例如以下的实验，几乎是无法断定是否是因为Linker被裂解而产生的效果，还是本身亲和力较弱，保留抗体部分作用，而起到的效果。
所以，我们再来看Pro-cytokine，可以借鉴ADC的思路。通过看IL-12（或IL-2）的临床给药剂量，是非常低的，意味着毒性很大。而当下的ADC开发毒素选择一般选择为中弱毒性，所以，定向进化降低细胞因子活性或者开发pro-cytokine就是可以去考虑的方向。而这种设计是不具备肿瘤靶向性的，所以，还在再选择高表达的TAA靶点抗体，两者结合，TAA抗体带着减活细胞因子或者pro-cytokine到肿瘤部位，将冷肿瘤变为热肿瘤，来发挥作用。
但这样的单药药效可能也不会太好，还是要联合化药，或者杀伤性ADC，甚至在此基础上联合PD1抑制剂。
未来一定是联合用药的天下。可以做的方向也有很多。Pro-cytokine，还有尝试的余地，主要的作用更能在于减活，增大给药窗口，但是可能还是要加上肿瘤靶向性，选择高表达的TAA，一味的依靠linker对于肿瘤微环境的敏感性，很难如意。
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本文作者：追溯（zhuisu2210），生物医药行业从业者。后台咨询，可接受一定量专业性资源对接合作，如项目融资，推广等.