生物医药行业每年研究投入超 1000亿美元，而开发一款新药往往需要投入 2~26亿美元。新药的开发和上市需要经历早期筛选、非临床试验、临床试验、审评审批、上市后管理等环节，每个环节都需要投入大量时间和费用成本。而临床试验更是耗时费力的环节，存在很多不确定性，且总成功率往往不超过15%。
图1. 新药开发路径
I~III期的各类临床试验中，又以 II 期临床试验的成功率最低。
图2. 临床试验成功率
Converge通过筛选并对 444 项在美国开展的 II 期临床试验进行研究，具体筛选流程如下。
图3. II期临床试验的筛选流程
低入组率是首要原因
按照以下九大原因，将四百多项临床试验进行分类，发现入组率低是 II 期临床试验失败的主要原因（45%），其次是策略原因（20%），而有效性和安全性导致 II 期临床试验失败，合计仅占20%。这和业界普遍认为，导致 II 期临床试验失败的主要原因为“安全性和有效性”是存在较大差异的。
入组率 Accrual：入组率低为主要原因
策略 Strategy：商业因素、竞争环境、优化等因素
有效性 Efficacy：未能达到临床终点
安全性 Safety：剂量、等效性、不良事件、耐受性等为主要问题
资金 Funding：资金、延迟或撤回等为主要问题
PI/Staff：主要研究人员和/或工作人员离职
供应 Supply：药品短缺或其他供应链问题
监管 Regulatory：FDA或审查委员会的干预
完成 Completed：已完成并终止的试验
图4. II期临床试验失败的主要原因（按失败原因）
根据治疗领域进行细分，列出11年中前10类疾病治疗领域临床试验失败的主要原因及占比。
感染类、心血管类和肿瘤类治疗领域的临床试验中“入组率”问题，导致II期临床失败均超过50%，成为首要原因；尤其是在感染类治疗领域，更是高达80%。
炎症类、肺疾病、免疫类临床试验中“有效性”则成为关键原因，均接近或达到30%。
糖尿病和肝病类临床临床试验中“安全性”问题也较为突出。
策略问题也占据了9%~33%的原因导致II期临床试验失败。
图5. II期临床试验失败的主要原因（按治疗领域）
根据试验年份统计，发现 9 大原因导致临床试验失败，在2005-2015年的每一年中基本保持一致，即入组率、策略、有效性和安全性均是最主要的几个原因。
图6. II期临床试验失败的主要原因（按年份）
按临床试验资金来源，将其分为工业界、非工业界两类，并对 II 期临床试验失败原因进行分析，发现两者之间导致临床失败的原因有较大差异。
非工业界因“入组率”问题导致临床失败的，较工业界有较大差异；
工业界因“策略、有效性、安全性”问题导致临床失败的，较非工业界有较大差异。
图7. II期临床试验失败的主要原因（按资金来源）
提升成功率的策略
通过以上研究分析，可以采取必要的策略以改善 II 期临床试验成功率。如，筛选临床试验机构、提升入组率、预判商业策略、募集足够的资金、和确保药品供应等。
对于入组率问题，可采取多种措施和模式积极促进患者入组和完成试验，如调整利益分配模式、增加人员经费、提升补助等，因为这部分支出一直以来仅占据临床试验费用的很小部分。
对于商业策略和资金问题，工业级往往会基于整体策略而不断调整。所以，开展 II 期临床试验前，可以充分的对临床、竞争和商业环境等进行评估。
所以，在 II 期临床试验开展前或开展中，我们可以通过不断优化或促进入组率、策略、资金、PI/Staff、供应、监管等多方面因素，改善 II 期临床试验成功率。
参考资料：
1. Decoding Phase II Clinical Trial Terminations, 2017.
2. A Tough Road: Cost To Develop One New Drug Is $2.6 Billion; Approval Rate for Drugs Entering Clinical Development is Less Than 12%, 2019.3.21.
3. Cost of Developing a New Drug, 2018.12.12.
4. Wong C H , Siah K W , Lo A W . Corrigendum: Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2018.