一日跌去91%,只是因为......

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一日跌去91%,只是因为......


文/自由老木头 (微信公众号 zylmttz)

我们先来感受一下这只股票的涨跌情况:

开盘直接下跌百分之75%,然后没有反弹,一路走低,最终收盘的时候暴跌91%

我们看看五日线更直观,像什么?一天的股价变化,犹如水库的上下游的水一样,完全不在一个地平线。

美股就是这么直接,果断,港股也经常这样。

这家公司叫IFRX,IFRX是家德国公司,主营的产品是抑制人类过度炎症反应的药物。我们来看一下舒泰神公司的17年的回复,IFRX的c5a单克隆抗体,在多个临床研究中显示出改善疾病临床活性和耐受性。

中国的上市公司舒泰神,曾经大手笔投资这家公司,一度浮盈四五倍,但这一下直接被干到吐血,所以上周开盘就摁在跌停板上,连个挣扎都没有。

发生了什么呢?是这家公司的主打药品临床试验的结果出来了

他们先期做的研究都比较顺利,已经进入到了临床二期,此前在150多名患者身上试验并取得明显效果,公司在美股上市,市值也一度数十亿美金。

为了进一步确定疗效,该公司从去年年底开始,在北美、欧洲等38个地方进行大样本、随机、双盲测试

2019年6月5日,公司披露了IFX-1 在HS,Hidradenitis Suppurativa的IIb临床数据,未达主要临床终点。

下面结果可能大家看不懂,那就没必要看了,我说结果。

最低剂量组40%有效

低剂量组51%有效

中等剂量组38%有效

大剂量组45%有效

虽然药效和剂量看起来没啥关系,但起码整体有效率还不错。

但真有效吗?最致命的来了,安慰剂组47%有效。

也就是服用假药的哪一组,有效率是47%和服药的这一组没什么区别了,这就悲催了。

资本市场对此的回应就是暴跌91%,一溃而散,毫不留情。

……

类似的事情在美股历史上有好几例,投资生物制药公司,尤其是初创早期阶段,就像是残酷的俄罗斯轮盘赌,一旦主打药品试验失败,就是暴毙当场的结局。

这也是为什么国外新研发的特效药往往要卖出天价的原因,因为人类的身体太复杂,要研究出一种有效的新药困难重重,大多数的项目都在半途中倒下,像IFRX这样的公司也是一夜之间就土崩瓦解,那些从死人堆里爬出来的少数幸运的成功项目,当然要卖出暴利的价格,才能均摊掉行业整体的研发成本。(以上内容部分来自招财大牛猫)

其实今天我是想跟大家聊聊,什么是大样本,随机,双盲的临床试验,以及为什么会有这个实验。以及医学发展的历史。

长久以来人们都会习惯性认为连续相伴发生的两件事存在因果关系,并且前一个为因后一个为果:乌云密布,倾盘大雨,所以乌云就是雨的原因。

倾盆大雨,道路泥泞,所以下雨时泥泞的原因——这种习惯推理在大部分时间是起作用的。

而人们也用它来确定药物的疗效,让患者吃下某种药物或者进行某种治疗,然后观察患者是否痊愈,如果痊愈,则认定该治疗是有效的——这是传统临床的医学阶段。

然而18世纪英国哲学家休谟改变了人们的看法。休谟认为,我们从来没有亲身体验或者亲眼证实过因果连接关系本身,我们看到的永远是两个相继发生的现象,所以一切因果关系都是值得怀疑的。

举个例子,公鸡叫了,太阳升起。这两个事件同样是相继发生,但是公鸡叫并不是太阳升起的原因。休谟提出,一切因果关系都应该重新审视。

1789年,在法国的巴黎学派,以Pierre Louis为代表的医生掀起一次医学革命。他们主张治疗不能依据传统古典理论和盲从权威,而是要观察事实做出推理和决策。

Louis第一次引入“对照组”的概念,发现当时广为流行的放血疗法和吐酒石其实并无疗效,发出了循证医学的先声。

单盲

人们发现,有些疾病无需治疗也能自动痊愈,例如口腔溃疡,感冒等,

而在以上两类情况下医生所进行的药物和治疗都是多此一举的“假治”。

疾病自愈和安慰剂效应的发现,使得人们对药物和疗法的有效性的确定更为谨慎了。

首先我们得把一定数量的病人随机分为三组。

为什么要大样本呢?因为统计学的“大数原则”告诉我们,样本越大,统计结果越能稀释掉那些特例(例如某些人免疫系统特别强或特别弱),也就越能逼近真实情况。

为什么要随机呢?因为这样可以有效避免病人由于病情轻重而导致的痊愈效果阶段性差异。

第一组是对照组,不做任何治疗

第二组是安慰剂组,给病人吃没有治疗成分的“假药”

第三组是治疗组,给病人吃真药

当然,病人们并不知道自己属于哪一组。然后根据结果统计,只有第三组的治疗效果明显高于前两组,才能证明该药物或疗法的有效性是真实的。否则可能是自愈,也可能是因为心理因素作用,而非药物作用的。

双盲

后来人们又发现了一个事实:假如参加治疗的医生知道自己属于哪一组,出于自己的主观目的,能自觉或不自觉地对病人产生暗示,那样,医生可能对病人心理产生影响,而导致结果的错误。

又或者,我身处治疗组,我会更加认真细心,从而使三组病人并不是处于公平的位置。这些来自医生的主观偏见会对结果产生影响。

所以人们改进了盲测的方法,把医生的眼睛也“蒙起来”——所有数据加密,连医生都不知道自己身处哪一组,而统计工作由第三方来进行。

这种大样本随机双盲测试是现在医学界公认的确定药物疗效的机制,也就像照妖镜,无情地照出那些虚假的疗法,不管这种疗法背后有多雄厚的文化支撑(顺势疗法),也不管这种疗法被实施了多少年(放血疗法),总之无效就是无效。


这个公司也就是因为在大样本,随机,双盲的实验中发现,虽然药物看起来还是很有效的,至少差不多一半的病人用这个药物是有效的,但是实际上可能并不是药物的作用,因为对照组也有差不多的病人效果很好。

(备注:文中类容有备份参考牛猫的文章。部分类容来源于网络。)

你可以想象一下,哪些”有效的“东西实际上可能并没有效果呢?大样本,随机,双盲试验就像照妖镜,哪个妖精敢照照?


我们更相信故事,别人更相信数据!从近期huawei 的事情大家也应该知道,我们还差很远,一定要科学精神,学习,学习,学习。

全部讨论

看到这个,就想到了中药。
现在的双盲或大样本实验,看上去科学,其实有一个极大的误区:
怎么证明这个实验的最初设计是正确的?
比如说:先划定个框框,来测试一下“铁”(比喻中药)这个东西是否可以浮在水或空气中,都浮在上面说明成功,全沉或有浮有沉说明失败。发现有的成功有的失败:
1、铁A,纯铁,沉到水下或浮不到空气中,失败;
2、铁B(轮船或飞机),咦? 它怎么能浮在水上或空气中?
用“科学”的名义认定铁的密度比水或空气沉,实验失败,然后得出结论它根本不可能通过实验,所以......这个飞机或轮船有效是咋回事?噢,这是不可能有效的,安慰剂效应啊,呵呵呵,或者就是你喝多了看到的幻觉、或者是你神话(中医)的拥护者想像出来的。
人体是复杂的,用一个简单的框框来规划这个实验,从根本上有问题。用西药的证型来规划中药实验,能通过吗?笑话。若是用中医的证型来规划实验,同样的,现在的西药也一个不会通过所谓的“双盲”实验。

这么简单的东西,竟然绝大多数人甚至所谓的精英都认识不到,令人好笑。

虽然现在懒得说了,黑中医和拥护中医的总是认为批次有理,很难说服对方,但有感而发还是说一下吧:
西药的双盲实验,本身有很大的误区。虽然从西药的角度来思维它是科学的。就以西药的感冒药来说,既然通过了双盲,大概率对所谓的“感冒”有效。但我们在现实中会发现,很多人吊水十天半月也不好,即使它确实是细菌引起的感冒、这个药也确实是对付细菌的,但就是好不了。尤其是南方,很多老人、小孩甚至不乏成年人都会遇到这种情况,十天半月以后感冒好了,这是吊水吊好的吗?大概率不是,相反,吊水很可能起到了反作用,是自身的抵抗力慢慢把病抵抗掉了。你让他们伸出舌头来一看,常常都是一层明显白苔或水滑苔,这种中医认为是带水湿的感冒,用西药通常是难以治好的,甚至很多人越打越虚弱,然后又错误的用上了激素!这时候怎么办?中医药啊,很多人带有偏见色彩,其实如果真碰到自己身上了用上两三付药就能好了,到时后才真正知道中医的疗效(这时候很多人又会说这是安慰剂效应、或者说是熬到日期了感冒自然好的)。再严重些的,有些老人得了感冒,如果身体虚弱抵抗力很弱了,即使从西医角度来说,这个感冒药对症,但一吃下去人都能直接昏迷过去!很多老人在家里还没啥事,到了医院却反而快速加重了,有多少人知道其中有一些是因为医药造成的!是药不对症吗?从西医的角度来说,用药完全正确,大夫也没有失职开错药,所以他们根本就不了解。
药者,是身体对付疾病的一个武器,但如果身体本身已经运不了药了、或者身体的环境状态阻碍了药的运行,即使这些药原来真是有效的(比如抗生素能杀细菌),但不能被身体运化也仍是一堆废物。中医是怎么分的?以“感冒”来说,身体强壮者、虚弱者,老人、孩童、经期的妇女,不同的人需要用不同的药来调整身体状态,使身体能够运化药物,或甚至仅仅是调整身体使之强壮来自己对付细菌病毒,而不是直接作用在细菌病毒上。
简单点说,对于西医认识的“感冒”,中医可以细分出很多类型,不同的人用不同的药,不可能有同一个方药能统括治好所有的类型,自然也不可能通过西医的“感冒”双盲实验。如果能通过了,那也不是中药了,那是披着中药外衣的西药。所以说,即使到了今天,也仍然没有一个中药能通过西药的双盲认证,这是中药不行吗?不对,这是因为最开始时的双盲设计有问题,用西药来硬套中药,怎么可能会通过?
就像我说的,现在西医的双盲实验还很幼稚,只是一个粗框架,它只大概率考虑了普通患者,对普通患者有效,而对很多其他类型的患者其实是无效的(比如我上述举例等等)。如果按照中医的证型来分,你把所谓的感冒再细分出很多类型,比如中医的水湿型的感冒来做双盲,必然是中药能通过,但是西药通不过!因为西药肯定是有部分对它有效、部分对它无效,从而整体上通不过这个双盲。为什么现在不能做中医的双盲?因为我们以前被西医观念影响而没有展开这种尝试,而且说着简单,其实如果按照中医的标准,工作量很繁杂!比如水湿型的感冒,难道就真的算是中医的标准了吗?不行,老人、妇女、孩童、血虚、阴虚、阳虚......等各种体质仍需要再进一步深入划分,我想,国家将来会慢慢把这些工作补起来的。你不能因为现在这套工作没有出现,就认为唯一对的就是西医。
这个世界不是非黑即白的。人饿了,米饭能治饿,馒头也一样能。不能因为米饭有效就硬说馒头无效,不能因为研究米饭比较透彻而馒头还不透彻就主管否认馒头无效。如果人类未来不灭亡的话,我认为未来的对抗疾病的最终希望肯定是西医的,或者说现代科学的,但对于现阶段来说,真正的西医也才一二百年的历史,仍处于幼稚期,很多短板或缺陷的地方,需要中医去补充。将来也许不需要中医了,但对于现阶段来说,中医是不可或缺的。

看评论,你说A,他说B,怎么扯也扯不清。结论,让他去吧。

2019-06-13 12:09

做创新药,这样的结果是常见的。更甭提那些临床试验数据也不一定靠得牢滴。
投资与光鲜,不是一回事。$$华海药业(SH600521)$

2019-06-14 00:13

大样本随机双盲测试 - 转发了

2019-06-12 23:47

双盲试验绝对不是检验医药效果的唯一标准,RWS 真实世界研究-中医技术规范已出台了,国家也已在推进。拭目以待吧。

2019-06-12 22:34

这种标题党软文看到就烦

2019-06-14 06:20

老木头同志,文章很有质量,这也让我想起基金经理评价标准来,有些无能之辈什么也不做,股市大盘大趋势涨的好基金也涨的好的功劳好全归于自己,是多虚伪呀!

[转摘自网络]

何谓“真实世界研究”?真实世界研究(RWE)起源于实用性临床试验,最早应用于药物流行病学范围,具体是指在较大的数据样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上,在真实医疗过程中,根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施,开展长期评价,并注重有意义的结局治疗,在广泛真实医疗过程中评价干预措施的外部有效性和安全性。

但是随机对照试验(RCT)的出现大大早于真实世界研究,因此其一直被业内当作药物临床试验所参照的“金标准”,不过,其局限性也愈发凸显。

据了解,在循证医学时代,以RCT为主的研究方式确实解决了新药的有效性与安全性问题,但是也带来了很多困扰和难题,事实上,RCT通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群,导致其纳入人群限制较多,而用药条件控制严格,使得研究结果的内部真实性较高,外部真实性却较差,无法确定在真实临床实践中的可推广性。另外出于控制变量的设计,RCT很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息,并且为了依从研究方案,往往采取较多的干预措施,这在临床实践中也不太现实。总的来说RCT有“三高三小”:高度选择人群、高费用、高度内部一致性,研究观察时间短、样本量一般较小、真实世界代表性小,因此,在临床研究中很多场景并不合适RCT。

正是由于RCT存在上述在临床实际应用中的推广受限等问题,才有了真实世界研究的“一席用武之地”,“真实世界数据可以解决过去RCT不能够解决的问题,近年来,真实世界研究开始越来越受到医疗界的关注和重视,比如, FDA就曾于 2017年发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规的决策》,该指南明确了FDA对真实世界证据用于医疗器械审评的态度。”辉瑞医学副总裁谷成明指出。

而在我国,关于真实世界研究的专项标准也在相继进入行业视野。今年8月3日,由吴阶平医学基金会肿瘤医学部主委吴一龙牵头组织相关专家撰写的《真实世界研究指南》正式发布,将帮助中国研究者更好地开展RWS研究。9月6日,由零氪科技参与支持撰写的《真实世界研究实践专家共识》发布。该《共识》从国内外RWS现状等基本问题谈起,探索了RWS目前存在的误区、流程、应用场景等问题。希望通过开展RWS,将我国真实世界条件下获取到的海量医疗数据形成真实世界证据,让高质量的真实世界证据成为最佳临床证据,解决我国临床证据不足的现状,提升国际学术地位。


“从始至终”贯穿新药研发的整个生命线

“可以说,真实世界研究贯穿了新药研发、药品上市及上市后的各个阶段。” 零氪科技联合创始人、首席临床运营官李丽平对医谷表示,“在药品研发的实验室阶段,真实世界研究有助于发现药物的新靶点;在临床阶段,这个阶段开展真实世界研究可以了解药物相关治疗领域的疾病负担和未满足的需求,从而可进行市场前景挖掘,如从真实世界数据库中了解该疾病的已有治疗产品、治疗情况等信息。同时,还可以精准地发现目标患者分布的医院和科室,帮助更快地招募符合入组标准的患者;在药品上市申请阶段和审评阶段,真实世界研究有助于药物安全性风险的识别,如制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。一旦药品获批上市后,监管机构会持续监测真实世界患者使用情况,以持续判断药品的风险效益情况,在这个阶段,可通过大范围收集患者使用情况,开展真实世界研究中的安全性及有效性监测,对产品进行生命周期管理,利用真实世界数据开展卫生经济学评价。”

正是看准了真实世界研究在药物研发中的重要性,零氪科技正在进行相应的发力布局,据李丽平介绍,零氪科技作为一家医疗大数据公司,由于有着海量优质医疗数据的加持,公司与药企和医院达成了多项战略合作,帮助其进行患者招募,为了更具专业性,零氪科技于去年斥资收购了较早接触受试者招募行业的企业之一--北京厚普医药科技有限公司,“基于真实世界数据可以加速招募,也能更精准地招募到患者,截至今年上半年,我们已完成相当于去年全年的招募指标,预计到年底能够完成去年指标的两倍,让更多患者受益”。

总而言之,真实世界研究以其研究对象有很强的外部代表性、干预措施符合临床实际、临床实践环境,无盲法,无安慰剂,可以无对照、反映“病人”的效果(疾病管理),而不仅是“疾病”的疗效、也包括健康促进和卫生决策的特点可以直接推之于临床实践。真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制,而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效,为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据,通过真实世界数据证据,平衡临床疗效和成本效益,同时也在一定程度上会加快药品上市获批的速度。

可以预见,真实世界研究对于医药产业的影响会从曾经的“可有可无”到“不可或缺”。

数据标化低成掣肘,如何破

虽然真实世界研究有那么多利处,但同时也面临着诸多挑战:譬如真实世界研究需要大量的研究数据样本,而一直以来我国存在的收集的医疗临床大数据没有统一规范,异质化严重,换句话讲就是医疗数据的体量大但标准化程度很低,再加上我国医疗服务机构的HIS系统各自为营,没有全国性的疾病数据库,以上都成为了真实世界研究的发展掣肘。

零氪科技首席医学官杨海英也表达了同样的隐忧,她表示:“医疗临床大数据规范化和标准化的缺乏,客观上存在两大类因素:一是数据来源本身,二是数据处理能力。先说数据来源本身,事实上,其对医院病例的书写质量要求是很高的,如果想从源头提升病历的规范化和标准化,原始病例的书写质量和规范必不可少。而对于数据处理能力,其实很多人对真实世界研究的数据处理还没有一个非常清晰的概念,数据处理的整个流程包括录入、数据编码归一化、质控这些重要的环节。首先,数据录入并不是靠机器学习完全能够解决的,从整个录入情况看,还要基于计算机钻研学习的进步是否可以有效处理某些类型的数据,但是相当部分的文本内容仍然需要受过专业培训的人工来处理,因此现阶段以机器和人工双结合的数据处理办法来做数据的录入处理是很重要的;其次,医疗病历中的记录信息是需要用国际认可的编码词典进行专业的编码和归一化的处理,这是后续做统计分析的基础;再次,数据处理的整个过程对数据的质控要求相当高,需要有一套完整的质量控制体系来保证数据处理的准确性。同时,由具备医学背景的专业人员进行数据的准确性核查也是非常重要的。但是,由于医院的特殊性质,内部并未有专业的技术团队进行数据处理,这就给零氪科技这样的大数据公司带来了机遇。”

据医谷了解,为对医院的数据进行标准化和结构化,零氪科技建立了一整套智能化数据处理体系,由此可以中心化做临床数据的录入处理和核查,在整个数据的处理过程中,既有先进的机器学习技术应用提高效能,又有非常专业的医学人才参与全程的规划核查,从而在质量和效率上进行了“双重保证”。

另悉,截止2018年上半年,零氪科技已经积累接近300万的结构化病历数据,且这个数据量级还在逐步扩大,在此基础上,零氪科技目前正在着力推动真实世界研究中的海量真实数据在人工智能研究、临床科研、药品研发及评价、医疗保险支付等多个场景的应用。

2019-06-13 11:42

受教了,感谢。投资医药真是难。