摘要
-百济神州拥有令人印象深刻的管线和全球市场渗透率，具有巨大的上升潜力。
-百济神州的最近的管线进展和成功的临床试验进一步证明BGNE是中国最优秀的创新药公司。
-创新药企之间的专利诉讼,政策上的不确定性不应该被忽视.
-尽管存在盈利能力方面的担忧和诉讼，但凭借强劲的发展势头、多元化的药物组合和强大的研发能力，建议现有股东继续持有公司股票，而潜在投资者则应等待诉讼和盈利轨迹还有政策上的进一步明朗。
背景
百济神州(BGNE)是一家致力于开发治疗血液肿瘤和实体瘤的新型肿瘤疗法的生物技术公司。
其CEO John Oyler 在百济前已经成功发展并出售了两家公司：电信研究公司 Telephia 和 CRO BioDuro。 他还曾担任麻省理工学院衍生公司 Galenea 和肿瘤公司 Genta 的首席执行官。
联合创始人王晓东院士,美国国家科学院院士，中国科学院外籍院士，北京生命科学研究所所长.H-index高达84.(我国医学泰斗钟南山院士的H因子为66)
source:google scholar
BGNE是中国最优秀的创新药企业.把中外的优势完美结合.降低成本、提高速度，全球范围内开展业务。
BGNE拥有一支3K+人的全球临床团队，在 45 个以上的国家和地区开展业务，在 125 项以上的试验中登记了 2.2w多位患者。
这么完善的全球网络使得完全由公司内部完成的试验注册工作更加快捷。 得益于BGNE全球范围的生产、简化的流程和高效的资源利用,公司的临床成本降低了30%，跟其他药企相比显示出明显的财务优势。
BGNE拥有强大的免疫肿瘤、精准医疗和联合疗法产品线。 公司在战略上实现了产品组合的多样化，包括处于不同开发阶段的候选药物，旨在针对特定癌症类型进行治疗。
source;Beigene
慢性淋巴病治疗的前生今世
用于鉴别和分类 B 细胞恶性肿瘤的诊断工具提高了对每种特定疾病的细胞学、分子和遗传学认识，从而也允许针对每种恶性肿瘤开发更好的疗法。 20 世纪 80 年代，包括氯霉素和环磷酰胺在内的细胞毒药物一直是唯一的治疗选择。 20 世纪 90 年代，嘌呤核苷类似物氟达拉滨问世，并以多种组合方式使用，有助于提高治疗效果.
由于于对恶性 B 细胞所涉及的细胞受体途径有了更深入的了解，开发出了针对恶性细胞生存和增殖所涉及的关键表面抗原和受体的单克隆抗体，如抗分化簇 20 (CD20) 抗体利妥昔单抗。 利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（FCR）可显著提高生存率，但这种联合用药主要用于体质较好的患者，因为对体弱和/或年长的患者毒性太大（如血液学毒性、感染风险）。 利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）虽然在年轻患者中不如FCR有效，但毒性反应较少且不严重，因此成为体弱患者的首选方案。 同种异体干细胞移植的改进为年轻患者提供了潜在的治愈选择。
慢性淋巴细胞白血病的治疗演变
source:Constantine S.Tam et al.,Blood Cancer Journal 2023
有趣的是，近年来，CLL患者接受异体干细胞移植的数量大幅减少。 包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的靶向疗法的开发和使用，可能是导致这一下降的原因之一
source:Constantine S.Tam et al.,Blood Cancer Journal 2023
新一代BTK抑制剂泽布替尼
BTK开发项目始于2012年，由中国百济神州的医学、生物化学、发现生物学和体内药理学部门开展多学科合作。 该团队在2013年筛选了3000多种化合物，最终找到了最具治疗潜力的分子： BGB-3111（筛选出的第 3111 个化合物），后来被命名为 zanubrutinib.
zanubrutinib的化学设计以结构-活性策略为指导，以提高对BTK的特异性，最大限度地减少脱靶结合和相关毒性，并改善药代动力学特性。
在对 370 种激酶进行概况评估时，zanubrutinib显示出对其他激酶更高的选择性。以及对 BTK 的强效抑制活性；zanubrutinib对 7 种激酶的抑制率超过 50%，而ibrutinib对 BTK 以外的 17 种激酶的抑制率超过 50%。(靶向药需要对靶点外激酶影响更小,因此zanubrutinib比ibrutinib更精准)
Ibrutinib的活性代谢物的全身暴露量是母体分子的两倍。 虽然其中一种活性代谢物（PCI-45227）对BTK的作用比ibrutinib母体低15倍，但该代谢物对BTK以外的激酶仍有一定活性，这可能会导致脱靶毒性。 相比之下，尽管zanubrutinib经过了广泛的代谢（主要通过细胞色素P450家族3亚家族A[CYP3A]介导的途径），但在血液循环中未检测到活性代谢物。 血浆中最丰富的代谢物是无活性的苯氧基苯环单羟基酸盐（BGB-7941），占循环中药物总浓度的10%以下，被认为不会对zanubrutinib的作用产生重大影响
source:Constantine S.Tam et al.,Blood Cancer Journal 2023
泽布替尼研发过程中的重要里程碑。
BGNE凭借着其旗舰产品泽布替尼,Zanubrutinib（在美国市场上名为 Brukinsa） 成为血液免疫领域的领导者之一.
在其他研究中也证明Zanubrutinib与其他已获批准的BTK抑制剂相比，BRUKINSA具有不同的药代动力学，抑制一些疾病相关组织中恶性B细胞的增殖效果更优。
两种给药方案的24小时给药期间，Zanubrutinib的血浆浓度始终高于IC50 ,Zanubrutinib的Ctrough/IC50 ratio 高于ibrutinib和acalabrutinib.
source:Allison R et al.,touch onocology 2022
迄今为止，泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)、华氏巨球蛋白血症((WM)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、边缘区淋巴瘤 (MZL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL) 等各种适应症中都表现出了卓越、持久的疗效和安全性。
Brukinsa在全球范围内拥有最广泛的 BTKi 药物适应症，巩固了其在血液学领域的头部地位。
FDA 最近批准了BRUKINSA 在 CLL 中的标签更新。 这一更新是基于其III期ALPINE头对头试验的结果，将BRUKINSA定位为治疗领域的一个更优选择。网页链接
候选大片药物
Brukinsa它是首个在美国获批的中国研发的创新药物，去年第四季度，Brukinsa的销售额增长了 135%，达到 4.13 亿美元，使年销售额突破 10 亿美元大片(blockbuster)的门槛，达到 13 亿美元，比 2022 年增长了 129%。
(这里简单说一下大片药物,blockbuster drug,是指年销售额超过10亿美元的药物,从本质上讲，制药公司对这种药物拥有垄断权，可以收取任何价格。因此也是判断一家创新药公司是否有价值的重要指标.)
截至 2023 年底，泽布替尼已在超过 65 个市场获得批准，其中美国的需求量最大，年销售额增长近143%达到9.46亿美元。
泽布替尼占BGNE整体产品收入的近62%。 百济神州还为市场带来了另一个明星产品替雷利珠单抗(Tislelizumab)。 这种药物能增强人体对癌细胞的免疫防御能力，刚刚在欧洲上市。 该药在 2023 年的销售额为 5.37 亿美元，同比增长近 27%，但第四季度的销售额明显下降了 12.5%，为 1.28 亿美元。
BGNE的Sonrotoclax是一种强效的特异性 BCL2 抑制剂，可用于更广泛的临床治疗，安全性更高。 它在临床前模型中的疗效超过艾伯维和罗氏的venetoclax，使其成为血液恶性肿瘤领域潜在的游戏规则改变者。 Sonrotoclax对突变的G101V BCL2具有活性，而venetoclax在这一耐药机制上存在问题，这凸显了BGNE的候选药物在临床疗效上的潜在优势。
Tislelizumab是首个在海外上市的中国研发的 PD-1 药物，于 2023 年 9 月获得欧洲上市批准。 美国监管机构预计将在今年晚些时候为该药开绿灯，但目前还不清楚该产品能否在竞争激烈的全球 PD-1 免疫疗法市场上复制扎鲁替尼的成功。
tislelizumab 注射液的商业使用权曾交给其他制药公司，但已两次被退回。 制药巨头诺华以6.5亿美元的预付款获得了2021年在美国、加拿大和欧盟开发、生产和上市该药的权利。 但当 Covid 大流行导致美国药物审批放缓时，诺华退出了交易，理由是 PD-1 抗体的前景正在发生变化。 BeiGene 公司决定在收回药品权利后独立销售 tislelizumab。
估值
BGNE第一季度 7.52 亿美元的总收入，其中 Brukinsa 占 65%。第一季度的研发费用为 4.606 亿美元，同比增长 13%。 SG&A 费用增长 30%，达到 4.274 亿美元。 运营亏损总额为 2.61348 亿美元，比 2023 年第一季度（3.36939 亿美元）有所改善。
以 24 年第一季度的 "经营活动所用现金净额 "3.08572 亿美元作为现金消耗量，并用现金及现金等价物除以这一数字，其现金预计可以支撑至 2026 年。
市场预计，到 2030 年，BGNE将实现两位数的强劲增长，从 2024 年的约 30 亿美元增长到 2030 年的超过 85 亿美元。
这些预测要求BGNE在已获批准的产品和广泛的产品线上不能有一丝失败,必须成功。属实有点过于乐观了.
目前，BGNE的市值约为 160亿美元，市销率为5.76.
在没有官司缠身的情况下我心中BGNE的合理市值是145亿美元左右.
虽然股价从高点426.56美元跌到现在152.17,但现在的百济真的便宜吗?
风险
制药巨头艾伯维对百济神州提起了专利侵权诉讼，矛头直指后者的血癌药物 Brukinsa。 这一法律行动认为，Brukinsa 侵犯了艾伯维新颁布的一项与自己的血癌药物 Imbruvica 有关的专利。 该专利（美国专利号：11,672,803）保护用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]抑制剂的化学结构。 而 BeiGene 公司则坚决否认这些指控，并坚称自己的工作具有独特性和原创性。
我看很多人信誓旦旦的为百济发声,甚至拿出看似铿锵有力的证据站台,但我想灵魂拷问一下,你能为你自己的发言所负责吗?
我给各位讲个案例
-2016 年 Merck &Co和Gilead之间关于丙型肝炎药物 Sovaldi 和 Harvoni 的专利冲突。 这些药物是吉利德科学公司的变革性药物，具有前所未有的治愈率和最小的副作用，优于旧的治疗方法。
-默克公司与Ionis 制药公司合作，认为这些药物侵犯了其特定化合物治疗丙型肝炎的专利（美国专利号：7,105,499）。考虑到 Sovaldi 和 Harvoni 在全球的可观销售额，胜诉可能会带来数十亿美元的赔偿。
-2016 年 3 月，陪审团裁定Gilead需向默克公司赔偿 2 亿美元.吉利德公司反驳说，该专利缺乏具体性和细节，因此无效。网页链接
-2016 年 6 月，最终裁决Gilead无需向默克支付赔偿，吉利德公司证明，在申请专利的过程中，默克公司欺骗性地使用了吉利德公司于 2011 年收购的 Pharmasset 公司的机密信息。 网页链接
此案一直给我敲着警钟，专利诉讼是制药业中一个复杂而又高风险的过程，它超越了科学和临床的范畴，延伸到政治,法律和道德领域。
在此基础上百济神州案还需考虑更深的一层问题,川普的上台会不会成为变数.
风险/回报分析与投资建议
首先，专利纠纷的任何不利裁决都可能对 BeiGene 的收入产生重大影响。 其短期（如增加净亏损、缩小现金流）和长期（如减少研发投资）后果都将是巨大的。
其次，BGNE的激进的研发投资要求在临床、监管和市场方面必须取得成功。 任何不足都会受到市场的不利对待。
最后，许多其他 BTK 抑制剂正在开发中，可能会抢走BGNE的市场份额,而且川普上台以后的政策上的不确定性也需要考虑。
BGNE在其第一季度更新中指出，美国专利商标局（USPTO）"批准了公司对 Pharmacyclics 在专利侵权诉讼中针对公司的专利进行授权后复审的请求，称公司已证明该 专利无效的可能性较大"。 预计 12 个月内会有结果，也就是今年晚些时候。
尽管BGNE存在盈利能力方面的担忧和诉讼，但BGNE的强劲发展势头、多样化的药物组合和强大的研发能力表明，建议现有股东继续持有该公司，而潜在投资者则应等待诉讼和盈利轨迹,还有政策上的进一步明朗化。
感悟
虽然百济神州不在我的持股清单里,但必须得承认,百济神州是一家值得尊重的企业,百济把中国和美国的优势结合起来,进一步拔高了中国创新药企的天花板.
之前我通过一篇关于片仔癀的论文,点评说片仔癀背负着中药复兴使命,在我心里比茅台有价值.网页链接
我希望百济神州和片仔癀,一现代,一传统,两艘巨舰能够乘风破浪,为新中国制造开辟一条新的航线.