2023年10月24号，和誉医药（港交所代码：02256）宣布，公司在2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上公布了两项自主研发创新小分子候选药物的重要临床试验研究成果，分别为FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）在晚期肝细胞癌患者和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043在晚期实体瘤患者的首次人体试验临床数据。两项研究成果均为同靶点中国公司自研候选药物首次在国际大会上发布。
Irpagratinib是和誉医药独立自主研发的全球潜在同类最FGFR4抑制剂。此次发布的临床1b期试验中，irpgratinib在经治的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的初步疗效和安全性，其中在BID每日两次给药队列27例经治受试者中ORR达40.7%，显著超越此前全球范围内进入临床的多个FGFR4抑制剂。
和誉医药创始人兼CEO徐耀昌博士表示：
中国肝癌患者数量十分庞大，但是目前全球范围内治疗手段非常有限，和誉irpagratinib的初步临床数据展现出了优异的疗效及良好的安全性，根据目前的临床数据，很有可能成为肝细胞癌患者的潜在最佳的治疗方案。
现行肝癌治疗方案主要以局部治疗±系统抗肿瘤药物治疗为主。系统治疗药物主要为抗血管生成靶向药物和免疫检查点抑制，尽管取得了长足进展，但仍缺乏精准、高效、安全的治疗方。而和誉医药的Irpagratinib是国内首个自主研发的口服高选择性FGFR4小分子抑制剂，其在肝癌患者中的安全性和耐受性良好，不良反应谱有别于抗血管药物，在临床上易于管理。历史研究数据表明，国内的标准二线抗血管靶向药物瑞戈非尼和阿帕替尼的客观缓解率仅为11%，而免疫治疗药物帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗也仅为13%、15%和13%。因此，Irpagratinib展现出打破肝癌二线治疗僵局和向更前线患者中探索的潜力。
本次大会上，和誉医药还同步发布了独立自主研发的口服PD-L1小分子ABSK043首次人体试验数据。在针对多种晚期实体瘤的临床一期爬坡试验中，ABSK043在11例疗效可评估的BID给药患者中的ORR高达27.3%，且所有剂量组均未发生剂量限制性毒性事件和发现周围神经病变事件。ABSK043也成为国内首个、全球第二个发布疗效数据的口服PD-L1小分子，并初步展现出同类最佳潜质。目前全球研发最快的PD-L1小分子抑制剂在临床试验中发现周围神经病变事件，ORR仅为11%左右。PD-1/PD-L1抗体在各种实体瘤中综合平均疗效约在10-20%左右。与抗体相比，小分子的免疫原性风险低，剂量调节更便捷，患者口服可减少因静脉输注而产生的医疗住院负担。基于小分子的优势和良好的安全性以及初步疗效结果，ABSK043作为和誉医药自主研发的创新口服小分子PD-L1抑制剂有望成为Best-in-class并为更多肿瘤患者带来临床获益。
和誉医药在此次ESMO年会上展示的壁报核心要点如下:
摘要编号：1012P
题目: First-in-human study of ABSK011, a novel, highly selective fibroblast growth factor receptor (FGFR) 4 inhibitor for treating advanced hepatocellular carcinoma (HCC) with FGF19 overexpression.
一项开放的评价ABSK011在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学I期临床研究
时间：2023年10月20-24日
研究设计：
ABSK011-101研究是一项开放的评价ABSK011在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学的I期临床研究，由剂量递增阶段与病例扩展阶段两个部分组成。ABSK011的剂量递增将遵循“3 + 3”递增规则，直到根据获得的安全性数据确定最大耐受剂量（Maximum Tolerable Dose，MTD）或最大给药剂量（Maximum Administered Dose，MAD）。本试验根据给药频次不同，分为每日一次给药（QD）队列和每日两次给药（BID）队列，每28天为1个治疗周期的连续治疗。
研究结果：
截止2023年9月8日，共入组78例患者，包含QD队列48例（60mg-400mg QD）及BID队列30例（160mg-220mg BID），中位年龄53.5岁，69.2% 患者ECOG 1分。其中75例为肝癌患者，85.3% BCLC C期，88.0%既往乙肝病毒感染，绝大多数患者既往接受过2-3种系统抗肿瘤治疗，64%患者既往接受过免疫治疗。180 mg QD, 160 mg BID 及220 mg BID为扩展阶段推荐剂量。
初步疗效：
截止2023年9月8日，研究者依据RECIST 1.1评估结果显示，在经治的FGF19过表达的27例肝癌患者中，ABSK011 BID队列ORR达到40.7%（11/27），其中220mg BID剂量组ORR达到71.4%（5/7）。BID队列最长的缓解持续时间（DOR）为9.6个月。BID队列中位随访时间3.7个月，中位无进展生存期3.9个月，220mg 每日两次给药的中位无进展生存时间尚不成熟，目前研究仍在进行中。其中一例52岁的既往接受过免疫治疗后进展的女性肝癌患者，在接受ABSK011 160 mg BID治疗仅8周后，靶病灶就缩小了54%，达到部分缓解（PR），给药32周，靶病灶已经完全消失，达到完全缓解（CR），而且肿瘤标志物AFP也从治疗前的＞2000 ng/ml，降到了13 ng/ml的正常水平，缓解持续时间达到9.6个月。
安全性：
ABSK011总体安全性和耐受性良好。截止2023年9月8日，共计观察到2例患者发生剂量限制性毒性（DLT）事件（均为400 mg QD剂量组）。最常见的TEAE为腹泻（73.1%）、ALT升高（70.5%）和AST升高（57.7%）。29.5%的患者报告了3/4级的不良事件（BID队列发生率为16.7% ），仅一例4级不良事件，未发生5级不良事件。
结论：
ABSK011治疗肝细胞癌患者总体安全性和耐受性良好；ABSK011 BID队列在经治的FGF19过表达肝细胞癌患者中显示出突出的疗效（ORR 40.7%）；ABSK011 BID初步疗效数据已显示良好的趋势，目前研究仍在进行中，进一步疗效结果值得期待与关注。
摘要编号：700P
题目: First-in-human dose-escalating study of ABSK043, a novel and oral small-molecule inhibitor of PD-L1, in patients with advanced solid tumors
一项评估ABSK043在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学的开放性Ⅰ期临床研究
时间：2023年10月20-24日
研究设计：
该项研究采用“贝叶斯最优区间（BOIN）设计”原则在晚期实体肿瘤患者中开展1期临床研究，旨在评估在ABSK043在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。
研究结果：
截至 2023 年 7 月，22名患者入组了在澳大利亚6个剂量水平递增部分的研究，包括 200 mg QD (N=3)、400 mg QD (N=3)、400 mg BID(N=6)、600 mg BID (N=3)、800 mg BID (N=4) 和 1000 mg BID (N=3)。
初步疗效：
在BID剂量组的16名患者中，三例未接受过肿瘤免疫（IO）治疗的患者达到客观缓解。其中一位子宫内膜癌患者（600mg BID剂量组）在第 5个 周期达到确认的部分缓解 (PR), 目前已经治疗超过1年；一位乳腺癌患者（400mg BID剂量组），尽管由于二级皮疹已停药，但仍确认达到部分缓解（PR）；一位阴道鳞状细胞癌患者（1000mg BID剂量组）在第 5 个周期达到确认的部分缓解 (-77%)，并且仍在继续治疗（截至 2023 年 10 月）。
安全性：
ABSK043总体安全性和耐受性良好。没有观察到剂量限制性毒性（DLT）事件。所有剂量组均未发现周围神经变事件。所有剂量组均未发生4 级或5 级不良事件。
结论：
ABSK043已爬坡至1000 mg BID，目前耐受性良好，未报告剂量限制性毒性事件，且具有与单克隆抗体免疫检查点抑制剂一致的安全性特征。与靶点相关的PD效应与PD-L1的抑制一致，也与PD-(L)1单抗已报道的数据一致。研究中已观察到初步的抗肿瘤活性，并需在更多患者中进一步探索疗效。