各位投资人，大家晚上好，我是华盛证券医药组的张一军。很高兴今晚和大家分享我们上周创造周报的 主要内容。我们上周的周报主要关注的是信达生物的PD one lL two融合蛋白，在这个L精致和并不敏感的 肿瘤中取得了积极的疗效。首先我们先来看一下这个lLtwo的这个白点，其实IL two它是一个调控免疫细 胞杀伤作用的重要的细胞因子，它主要是由这个抗原活化的CT或T细胞分泌产生。IL two的受体主要是 在这个活化的T细胞、NK细胞、B细胞以及单核巨噬细胞上表达。
我们可以看到右图这里展示了lL two受体的几个不同的结构，它其实是由阿尔法、贝塔、伽马三条链组 成的异聚体。其中IL2R阿尔法也就是我们常说的CD25，它是最低亲和度的一个受体形式。此外r two l two r贝塔和伽马可以去形成一个中等亲和度的二聚体。最高亲和度的这个是L2阿尔法贝塔伽马形成 的E三聚体。其中我们可以看到阿尔法R的这个贝塔和伽马链是能够去传导下游的信号。阿尔法链它的主 要作用是去促进二者的一个结合。L two和l two受体结合之后，可以去促进T细胞和NK细胞的激活和增 值。并且诱导这个淋巴因子激活的杀伤细胞的产生，从而能够在这个肿瘤的治疗中发挥重要的作用。
L2它虽然说在杀伤肿瘤中是有一个非常重要的作用的。但是传统的这个RL two作为药物分子时，它有几 个明显的缺点。第一个是他的半衰期比较短，只有大概15到83到85分钟。那治疗的时候需要去频繁的 给药。此外lL two分子它对于免疫系统它也有比较强的一个刺激性。一方面可以去刺激T细胞来增强免 疫，杀伤肿瘤细胞。但是当剂量过大的时候，又会导致lL two r3具体表达的这个t reg细胞增殖，从而去抑 制免疫反应，导致药效的削弱。第三点是lL two阿尔法的l two l伽马链是可以被多种的白介素识别，包括 这个L4L7等等。L to r的这个贝塔和伽马链的同时也是L15的E三聚体受体的一个组成，所以说l two的过度 广泛的一个作用，也会导致它产生一个严重的系统性的毒性。
所以说为了避免以上的LO2的作为药物分子时的缺点，那针对于l two药物的一个研发热点，主要是在于 对其进行一个工程化的改造，在最大化l two治疗效果的同时，去规避它的一个不良反应。一种常见的策 略就是去开发偏向性的l two，通过改变这个l two和不同受体亚基的一个亲和力，来增强对于效益细胞 和NK细胞的活化增殖，达到杀伤肿瘤的效果。同时也去避免还有two受体的三聚体，导致不必要的t rag细胞的活化。所以这个是目前l two药物的研发的一个重要的方向。
我们也可以看到，目前l two药物的研发还是集中在融合蛋白的方式上。除此之外，我们看到像重组的l two，包括l two的单抗等等的药物也是正在进行研发。融合蛋白领域，目前我们国内的信达IBI363已经 进入到了临床二期。此外像恒瑞先生等等，也是有不同的IO two融合蛋白正在进行研发。
我们可以看到紫田海外其实在l two领域是主要去做这个非阿尔法偏向型的这种l two。主要也是基于避免 这个阿尔法链的一个结合导致的t rag的激活，并且去强化l two对贝塔和伽马链的亲和性，以提升对于杀 伤性的T细胞的一个激活。但是海外的这个neta和赛诺菲的两款C阿尔法偏向性的1 two先后都失败了。 那其中的neckar的这个NKTR214是最早的一个非阿尔法偏向型的l two候选药物。但此前在2018年也是 和BMS达成了一个合作协议，当时的这个首付款是高达18.5亿美金，但是在2022年的时候，公司也是公 告这款药物联合欧药一线治疗黑色素瘤的这个初步分析是没有达到主要终点。那随后在四月份的时 候，联合这个欧药一线治疗肾细胞的临床三期研究，以及治疗肾博不耐受的膀胱癌的二次研究，都没有 达到一个显著的疗效上的一个提升。所以说随后BMS和neta宣布终止了这款药物联合欧药的所有的临床 研究。
除了这款药物之外，赛诺菲也是在2022年的十月份，是宣布放弃其非阿尔法偏向型的L2候选药 物SAR444245。主要也是由于这个疗效不够积极赛诺菲也是宣布说早期发现的这个数据是低于预期，所 以在二期临床的时候，就终止了这款药物的研发。这款药物此前也是在2019年圣洛菲以25亿美金收购 一家公司的时候获得的，所以最终还是没有取得一个非常积极的疗效。
信达生物的这个IBI363采取了一个独有的l two阿尔法的偏向性设计。这个药物它是一个PDYL two双靶向 的融合蛋白。除了l two的药物的工程化改造之外，大家也是去采取这种融合蛋白的形式去提升l two药物 的半衰期。其中PD one l two的双靶向药物能够同时的去阻断PD one PDL one的这个通路，并且激活l two的这个通路，有望能够去激活肿瘤杀伤性的免疫细胞。
但是在这类药物研发的时候，我们可以看到，绝大多数的一个开发者仍然还是采取这种非阿尔法偏向型 的一个策略，意图去减少对于t rag细胞的刺激，来最大化l two的抗肿瘤效果。此前的这连续两款的非阿 尔法偏向型的l two候选药的失败，已经表明了这种策略它可能本身就存在着问题。现在的最新的研究表 明，先前的研究可能是过于过分的强调了阿尔法链激活对于t rag细胞和内皮细胞的一个负面影响。但是 低估了阿尔法链在肿瘤特异性T细胞上的一个短暂上调，对这个l two细胞的l two信号的传导在肿瘤免疫中的一个重要的作用。所以说信达采取的这个阿尔法偏向型的设计，它能够更有效的激活肿瘤特异性的 一个CD8T细胞。
在此前的小鼠，包括猴子的临临床研究中，的临床前研究中，都是啊证实了这一点，所以目前只有信达 生物的这款阿尔法偏向型的这个PDYL two进入到临床二期。除此之外，还有多家公司是还在开发这个非 阿尔法偏向型的PD one l two的这个融合药物，融合蛋白药物。我们再具体来看一下信达的这个IBI363的 一个设计，它是对于l two的这个B也是经过了工程化的一个改造，保留了他对于l to RR阿尔法的一个 亲和力。但是削弱了他对RL two r贝塔和伽马链的一个结合能力以来，以此来降低药物的一个毒性。 那LIBI363的一个PD one的一个结合壁，可以去实现对于PD one的阻断，并且能够去将药物选择性的递 送到肿瘤组织中，从而去激活肿瘤特异性的CT8T细胞。此外在外周的外周中，我们也可以观察到这个 非阿尔法偏向型的IO two可以去显著的扩增外周的一个T细胞。但是阿尔法偏向型的L2的突变体会更偏 向于扩增外周的t reg细胞，从而去减少了这个l two带来的一个毒性。
在上周信达生物是在ESO的阅读会议上，是公布了ibi 363的最新的临床数据。截止到2024年的四月 份，是一共入组了347例的晚期实体瘤的患者。它的剂量范围从最初的0.2微克每千克每周一次最高爬升 到了已经排到了3毫克每千克，每3周一次的一个剂量。入组患者包括有非小小肺癌、黑色素瘤、结直肠 癌以及其他的肿瘤患者。其中大部分的患者达到81.8%的受试者，是既往接受过了二线以及以上的一个 系统性治疗。除了结石肠以外的245例受试者中，是有84%的患者在入组前是接受过免疫治疗。也可以看 到入组的群体是主要都是IO精致，或者说是IO疗效不佳的这种脓肿瘤的患者。
在这个超过0.1毫克每千克的剂量范围内，是一共有300例的受试者是接受过一次的基线后肿瘤评估。其 中是有达到3例的CR和49例的PR，所以整体的响应率是达到了在既往接受过免疫治疗的204例患者 中，222是整体达到了17.6%。其中在3毫克每千克的剂量组中，是有15例患者接受过至少一次的基线后 种的评估。想象率是达到了46.7%，DCR是达到了80%。 发言人3 12:44 这个疗效我们可以看到是非常积极的。在这个剂量探索阶段，并且是在多种种中，整体是取得了一个将 近18%的一个响应率。这个和最初PDY药物的传统的这个PD one单抗药物研发的时候，也是达到一个类 似的效果。并且他还是在大量经受过前线治疗，包括免疫治疗的患者中达到这样的一个结果，所以还是 取得了一个非常积极的疗效。并且我们也可以看到它的剂量爬升的也是非常高，达到了3毫克每千克的 一个剂量。整体安全性也是比较可控的那最常见的不良反应像关节痛、贫血和甲状腺功能异常。三级以 上的这个TRAE的总体发生率是23.9%。
有在3毫克每千克的Q3 week的剂量组中，是有13%的患者发生了三级以上的一个TRAE。所以整体的安 全性的数据表现也是非常良好。具体分流种来看，这个IBI363也是在多个不同的瘤种中都取得了积极的 疗效。首先在这个野生型的非小细胞肺癌中，是有70例患者接受了0.3毫克每千克以上剂量组的一个治 疗。整体的一个响应率是达到了27.1%。
特别值得关注的是，在这个鳞癌的患者中，有37例接受了0.3毫克每千克以上这样子的患者是大部分都 是接受过PD one治疗，其中响应率是达到了35.1%，这呃呃中位的PFS达到了5.5个月。这个数据和先前 我们看到的一些其他类的双抗，包括像ABC药物，它的数据都是比较可比的那特别是在接受3毫克每千 克剂量治疗的9例L精致的野生型患野生型肺癌的患者中的想要率是高达77.8%。那在黑色素流流中363的 这个数据也是非常的突出37例LO精致的患者中散亡率是达到了29.7%。
并且在非常难治的这种粘膜性的黑色素瘤患者中发力，未经免疫治疗的患者反应率是达到 了75%，DCR是高达百分之百。那此前在粘膜型的这种黑色素瘤患者中，IO疗法基本上是没有太好的一 个疗效。所以说在南治的这个黑色素瘤中，我们也看到了一个非常积极的结果。
此外信达在今年的esco年会上还公布了这个肠癌队列的一个研究结果，数据同样也是非常积极的。首先 我们知道肠癌它其实也是一个肿瘤，免疫疗免疫疗法，相对来讲疗效是非常有限。现在的这 个363在MSMSSPMMLMMR型的患者中，是取得了非常积极的结果，其中是76.5%的患者都既往接受过 三线以上的一个系统性治疗，并且有61.8%的患者存在肝转移。整体的基线其实是比较差的。实验结果 显是在这个所有剂量组中的响应率是达到了12.7%，其中在这个38例肝转移的患者中的响应率是达到 了13.2%。在PDL one CPS大于1%的13例患者中的响应率是达到了30.8%。在具体的这个不同的剂量组 中，我们可以看到在一毫克每千克每两周一次的这20例患者中的死亡率是达到了15%，所以整体疗效还 是非常积极的。
在三线后的肠癌患者中，经常很多疗法其实都是没有这个效率的。患者是没有基本上没有响应的，所以 在这样基线非常差的脓肿瘤的患者中，也取得了一个非常积极的数据。不同的两种的一个交叉验证，也 是对IBI363的安全性，包括在免疫疗法精致或者说不敏感的肿瘤患者中的疗效，都是进达到了得到了一 个验证。那现在未来也是计划会在美国去已经正在开展这个临床二期的一个研究。那未来也是计划会去 在全球多中心的临床中去验证这款药物的疗效，并且去进在全球去进行一个未来的一个推广。我们可以 看到罗氏也还有一款RG6279，采取了一个l two非偏向非R法偏向型的一个设计。目前也正在进行临床一 比起研究，我们可以看到PDYL two的初步积极的疗效，也是有望能够成成为下一代的免疫疗法，现有 的IO的一个升级版。作为未来的一个如果能够成功的话，未来的市场潜力是非常巨大的，所以建议大家 去紧密关注信达生物的这款IBI363药物在后续的临床研究中的一个数据。
接下来我们来看一下上周的国内创新药企的表现。涨幅前五是拓展永泰、亚盛、迪哲和万春，跌幅前五 是康乃德、莱凯、创盛、天天和德长征博药。上周的案例的数量是21个，那公告中我们觉得比较值得关 注的，一个是泽景的这个杰卡西替尼扎克抑制剂治疗重症斑秃的临床三期研究是达到了主要的终点。另外隆昌的这个霍尔特ADC维利斯妥单抗在关注阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者中，也是取得了一个阳 性的结果，达到了主要的研究终点。公司也是计划会去递交一个上市申请。还有一项公告是来自于全信 生物，全信的1.5N治疗截止这个L4单抗治疗这个结节性痒疹的临床二期研究是公布了积极的数据，那也 是基于这项研究的结果，005N已经是在今年年初的时候被纳入了这个突破性疗法。
那接下来来看一下上周的创新药交易事件，其中大家可能比较关注的是艾博维和我们国内的铭记生物的 一项重磅的交易，关于明明记的这个FGM701这款产品，这款产品它是一个靶向TL one a的一个单抗药 物，主要是用于治疗炎症性的肠病。那整个交易的首付款是1.5亿美金，这个首付款和近期里程碑付 款，那未来的一个现在的里程碑付款也是高达15.6亿美金。并且明基生物还将获得最高可达净销售额低 两位数比例的一个分级特许权使用费，整体交易规模还是比较大的那我们可以看到海外对于这个TL one a的这个靶点上，也是有已经有过多项的重磅交易，我们此前也是在周报中进行过。魏总大家感兴趣的 话可以再去回顾我们之前周报的这个内容。
最后我们来看一下上周的海外创新药企的新闻，第一项是礼来的这个提尔伯泰，是在欧班会上是公布了 他治疗麦氏的临床二期实验的结果，也是取得了非常积极的数据。这项研究是纳入190例麦氏的成人患 者，患者是在二期到三期的一个肝纤维化疗效评估结果显示是相比于安慰剂组，还是达到了一个非常积 极的缓解脉是患脉实症状的疗效。在5毫克、10毫克和15毫克切尔伯肽剂量组中，是分别 有51.8%，62.8%和73.3%的患者在治疗52周后出现了脉冲缓解，并且肝纤维化没有恶化的主要终点。但是 安慰剂组只有13.2%的患者达到了这个研究的主要终点。那次要终点方面在纤维化得到一些改善，并且 脉是没有恶化的指标上三个剂量组中分别有大概也是有53%到59%的患者达到，那安慰剂组中只 有32.8%，并且在麦氏其他的相关的指标，包括像体重，包括像肝损伤血液标记标志物，以及一些肝脏 脂肪炎症或者是纤维化的生物标志物方面，使用这个贴尔泊肽都是对相关的指标有一定的改善。那整体 的安全性上，也和此前的公布的数据一致。
我们看到目前海外，包括国内大家也都是比较关注GLP one在match领域的一个表现。当前的多款的GLP one也是已经公布了这个match的一个积极的数据，也是建议大家在新的应用领域方面去进行一个关 注。第二项新闻是来自于这个variable，这家公司主要是去研发小组酸药物抗体寡和苷酸的这种偶联 物，本次是公布了一个治疗罕见病的积极数据，这款药物它是去将寡核苷酸定向的去通过抗体递送到肌 肉组织中。在公布的一二期临床研究中的数据显示通过这个设计是能够显著的去降低肌肉中的基因表 达。并且安全性上也整体也是耐受性非常的良好，所以相当于是有一个概念验证，相应的公司在这个股 价上也是有一个非常好的表现。
第三项新闻是来自于这个蛋白降解领域，把像set three的这个KT333是完成了初步的临床概念验证。在 这项临床研究中，是一共是入组了47例的患者，接受了七个不同剂量水平的333的1个治疗。包括不同 的血液瘤的患者，以及部分的实体瘤患者，实验结果显示疗效还是非常积极的，在多个不同的血液瘤中 都取得了一个响应。并且在第七气象组中，三三三药物是实现了在外周血单核细胞中是高达95%的stack three的一个平均最大降解率。所以证实了这款药物能够去高效的降解，就是打点这个step three的蛋 白。此外在安全性方面，药物的整体的耐受性也是比较良好的，不良反应主要是一级和二级，包括像口 腔炎和疲劳等。所以整体来看，在安全性和疗效上都是取得了一个非常积极的数去完成了一个初步的临 床概念验证。
以上就是我们上周畅销周报的主要内容。各位投资人如果有感兴趣的内容或者说是 话题的话，或者说问题的话，也欢迎在会后随时和我们进行联系。今天的会议就先到此结束，谢谢大 家，再见。