前有Tempest Therapeutics一夜股价暴涨40倍，最近有恒瑞医药6亿美元出让一项适应症的海外权益，这一切都与肝癌创新疗法有关。
那么和誉医药的FGFR4抑制剂ABSK011/irpagratinib一路走来，被忽视，被质疑，如今在ESMO 2023会议上公布了后线肝癌单药ORR 40.7%的数据，能否吸引到更多人的关注呢？
1. 一场误会
2. 两大优化
3. 三种方案
4. 十亿品种
5. 结语
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一场误会
First-in-class（FIC）药物往往能占据绝大多数市场份额，给药企持续带来丰厚的回报，一直以来都是药企和投资者热衷追求的美好事物。但是这里的FIC药物指的是获批时的顺序而不是正在开发时的顺序，有些药物的开发竞争格局日益变化，很容易会把一时的竞争格局当作评判药物好坏的决策依据，误把冯京当马凉。
关于和誉医药ABSK011/irpagratinib的一场误会正是由此诞生的。
截至发文日，据不完全统计，共有12款FGFR4小分子抑制剂进入到临床阶段，而ABSK011于2021年以第10顺位加入了此行列。这样的排位顺序，若没有大刀阔斧的改造、标新立异的卖点以及浮夸的临床前数据，是不足以引起任何人的关注。
短短两年时间，到了2023年，FGFR4小分子抑制剂仅剩下3个临床在研的竞品了。主动终止开发的有诺华的roblitinib和Incyte的INCB62079，超过3年没有更新临床进展的有Blueprint的fisogatinib、H3 Biomedicine的H3B6527、诺诚健华的ICP-105、众生药业的ZSP-1241、豪森药业的HS-10340、海正药业的HS-236，以及超2年仍是“尚未招募”状态的贝达药业BPI43487和近1年仍是“尚未招募”状态的石药集团的SYHX2005。
在2023年仍有最新临床进展的和誉医药ABSK011，和在2022年进入临床阶段并开始招募的首药控股SY4798。
图1 进入到临床阶段的FGFR4i竞品（来源：临床登记网站，丰硕创投整理）
不知不觉中，ABSK011从第10顺位，变成了潜在FIC了。
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两大优化
目前FGFR4小分子抑制剂披露临床数据较多的有3个品种，分别为roblitinib、H3B6527和fisogatinib。效果太差且又毒的roblitinib不予分析，效果中规中矩的H3B6527也不予分析，这里简单分析下曾经值得期待的fisogatinib。
早期数据显示（资料1），fisogatinib对于经治的FGF19阳性肝细胞癌（HCC）患者，ORR达到26%（5/19），其中1例CR，但是随着患者数的增加（资料2），ORR降至17%（11/66），优势并不明显。
同时由于安全性问题，fisogatinib每日两次的给药方案也进行不下去，RP2D为600mg QD，900mg QD观察到DLT。在RP2D剂量组里（n=87），有两项≥3级TRAEs，ALT升高和AST升高，分别为11%和15%。
与之相比的是（和誉医药推介材料），ABSK011由于耐受性良好，能做到每日两次的给药方案，160mg BID，并且此队列HCC患者的ORR达到33.3%（2/6），其中1例为CR，都是FGF19 IHC+患者。在高FGF19 IHC+HCC患者里（所有剂量组），ORR为22.2%（4/18）。
安全性方面，患者数为48，没有出现发生频率超过10%的≥3级AEs。
正在召开的ESMO 2023会议上，ABSK011披露了更多数据，刷新了人们的认知。
RP2D确认为160mg和220mg BID，在RP2D剂量组里，ORR为43.5%（10/23），其中1例CR，160mg BID组为33.3%（6/18），220mg BID组为80.0%（4/5）。
安全性方面，所有患者（QD组和BID组）的任意≥3级TRAEs为29.3%，其中BID组为14.8%，均远低于fisogatinib RP2D剂量组的41%。
前阵子，三药联用一线治疗HCC的ORR达到43%（β连环蛋白突变人群），Tempest公司当天股价暴涨近40倍，市值增加了约1.3亿美元。
现如今，单药后线治疗HCC的ORR达到43.5%（和誉官网最新更新的数据为40.7%），和誉医药的股价走势又该如何呢？
能做到如此安全有效的数据，并非依靠玄学，而是有理有据的，临床上的体现，归功于ABSK011优异的PK性质，为什么BID组比QD组的效果更好，安全性更优？关键在于BID组和QD组相比，具有更高的Ctrough和更低的Cmax，让药物暴露量尽可能呆在“甜区”而不在“毒圈”里。
临床前的数据体现，归功于ABSK011做了两大优化，提高靶点特异性，以及让有效暴露量上得去。
这也不是什么秘密了，在和誉医药的招股书里，给出了两张十分核心的数据图。第一个优化就是提升FGFR4靶点特异性，对多种FGF19/FGFR4依赖性HCC细胞系，与fisogatinib/BLU554相比，均有更强的效力，更适合高度异质性的HCC。
图2 ABSK011杀伤效力（和誉医药招股书）
第二个优化就是提升ABSK011的有效暴露量。BLU554的人血浆白蛋白结合率高于99%，ABSK011则为低于95%，所以在同样的暴露量假设前提下，游离型ABSK011至少要比游离型BLU554高出5倍以上。药物在血液中有两种形态，游离型药物和血浆白蛋白结合型药物，只有游离型药物才是真正起效的分子。
图3 ABSK011血浆白蛋白结合率（和誉医药招股书）
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三种方案
按照作用机制分类，目前晚期HCC具有两大基石疗法，即免疫疗法和抗血管生成疗法（细分为多靶点激酶抑制剂和单抗）。
FDA批准的肝细胞癌治疗方法。
图4 FDA批准的肝细胞癌治疗方法
很长一段时间以来，FGFR4小分子抑制剂在开发过程中，除了单药方案外，还探索与免疫疗法如PD-1/PD-L1联用的方案，但唯独没有探索与多靶点激酶抑制剂联用的方案。
直至2023年9月26日，和誉医药宣布ABSK011获NMPA批准开展HCC联合仑伐替尼的II期临床试验。这个新闻的宣布，也意味着ABSK011为应对晚期肝细胞癌，探索了三种方案，分别为单药、联合免疫疗法以及联合多靶点激酶抑制剂。如若成功，可以免去联合免疫疗法时，定期去医院打针的要求，大大提高患者的便利性。
ABSK011之所以能探索这样的治疗方案，其核心原因仍在于其与同类相比，出色的耐受性。
一下子，ABSK011能够与晚期肝细胞癌两大基石疗法的联用，大改以往你死我活的竞争格局，进入了合作共赢的新局面。
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十亿品种
肝癌在我国尤其高发，占全球的将近50%。HCC作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%，大约30%的HCC存在FGFR4异常表达，在中国每年约新增15万例患者。
聊到我国肝癌药物的市场，不得不提到两款经典的小分子激酶抑制剂，索拉非尼和仑伐替尼，在集采发生前，它们都是十数亿的大单品。它们在肝癌上的ORR只在20%以下，但年销售额都超过10亿，更何况ORR为40%的药物，其年销售额的想象空间是巨大的。
索拉非尼2020年迎来首仿，2021年进入第四批集采，2022年整个品种的市场份额跌至10亿人民币以下。
仑伐替尼2018年进入中国市场，2021年和2022年中国市场做到十几亿，2022年进入了第七批集采，据卫材最新财报，2023年Q1同比下滑剧烈，预计原研今年中国销售额勉强在10亿人民币左右。
一方面，集采仅对专利过期的原研药的市场产生重大影响，这与ABSK011关系不大。另一方面，仑伐替尼与索拉非尼相比，仅做到ORR和mPFS的优效，但mOS为非劣的结果，在面对索拉非尼降价集采的冲击，尤其2020-2022这3年，高价仑伐替尼的销售额依旧保持强势。
同样的预期结果可以套用在ABSK011上，在一线肝细胞癌里，未来可能是ABSK011联合仑伐替尼VS仑伐替尼，只需在ORR和mPFS上做到优效，mOS做到非劣，高价原研药的市场情况是非常乐观的。而且集采后的仑伐替尼/索拉非尼在价格层面上更有利于联合方案的推广。
虽然目前ABSK011的所处阶段还早，但凭借亮眼的早期数据、最新的临床试验布局情况以及同类竞品格局，未来在国内有可能成为十亿级别的药物。
集采反而更有利于ABSK011通过联合用药进军HCC一线。
身边流传的，关于ABSK011的海外分析师研报，里面底气十足地提出，ABSK011凭借目前优异的临床数据，未来在肝癌的销售峰值上，有可能是现有标准疗法（如索拉菲尼、仑伐替尼和瑞戈非尼）的2到10倍之间，那又将会是一款全球性的超十亿美元分子。
目前肝癌主流治疗方案是免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物，现在ABSK011已经开展了联合免疫检查点抑制剂双药方案，以及联合抗血管生成药物双药方案，未来也有可能进行三药联合方案，即免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物+FGFR4抑制剂ABSK011，全方面的联用方案覆盖，足以支撑ABSK011未来迈向超十亿美元销售峰值之路。
结语
“天下武功，唯快不破”这句话在制药届里显然有不适用的地方，如洛伐他汀和阿托伐他汀，英夫利昔单抗和阿达木单抗，O药和K药，巧合的是，这3个例子都是曾经或现今的药王。
若大家继续深入扒下去的话，可以发现国内FGFR4i目前进入到临床阶段的药企，有6家的专利优先权日为2016年，2家于2018年进入临床，2家于2020年进入临床，和誉医药在2021年进入临床，石药集团在2022年进入临床，而这几年正是HCC治疗格局发生重大变化的时候，2018年FDA批了仑伐替尼的一线治疗，K药的后线治疗，2020年批了T药联合贝伐的一线治疗。
也许没有这些年的耐心观察，仔细思考，认真优化，ABSK011也不能凭借优异的耐受性，把最大的敌人仑伐替尼，也变成了自己的朋友了。摸索出了效果更优，耐受性更好的BID给药方式。
有些时候，慢一点，做好一点，最终才能快一点。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
参考文献
1.网页链接(20)37786-3/fulltext
2.网页链接
3.ESMO 2023 ABSK011摘要
丰硕创投
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