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肿瘤浸润淋巴细胞TIL本身就属于高度个性化的细胞治疗产品，再结合上新生抗原，形成极度个性化的“TIL+新生抗原”细胞治疗产品，让人充满期待。然而现实却是很骨感的，Achilles公司市值仅仅6亿美元左右，远低于同行Instil公司的30亿美元，那么Achilles究竟是处于价值洼地还是估值陷阱？
1. Achilles简介
2. 当下TIL的局限性及应对措施
3. 管线介绍
4. 估值
5. 结语
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Achilles简介
Achilles是一家成立于2016年专注于开发“TIL+新生抗原”治疗肿瘤的biotech，它是由2位医生+2位产业科学家共同创立，现在交给投资人打理。
图1 Achilles管理层（来源：Achilles招股书，丰硕创投整理）
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当下TIL的局限性及应对措施
标准TIL疗法缺乏特异性与持久性
癌细胞源于单个细胞的DNA突变，后续子代都将携带这些突变，这些突变则称作“克隆新抗原”。子代的某些癌细胞可能会因基因组不稳定或在环境压力下继续发生其他突变，这些额外的突变称作“亚克隆新抗原”。
图2 达尔文肿瘤演变树（来源：Achilles招股书，红色小点代为克隆新抗原）
克隆新抗原在每个癌细胞都存在，而亚克隆新抗原仅在部分癌细胞上表达。同时Achilles的临床前研究表明，靶向克隆新抗原的T细胞在小鼠上的治疗效果彻底且持久。
图3 靶向克隆新抗原的T细胞治疗效果彻底且持久（来源：Achilles招股书）
上述的理论基础和临床前数据都阐述一个现象，为什么当下的一些标准TIL疗法会对一部分患者缺乏持久的治疗效果，那是因为标准TIL缺乏特异性，没有专门针对克隆新抗原。质量标准也得不到控制，每个患者的TIL疗法里，克隆新抗原TIL细胞占比都是随机的。
为此，Achilles开发出生物信息学PELEUS平台（TRACERx数据库独家商业数据访问权+算法），来专门筛选出特异性的克隆新抗原TIL。
标准TIL疗法扩增的问题
标准TIL疗法使用非抗原特异性方法和非生理剂量IL-2诱导T细胞扩增，会导致T细胞的耗竭，使得杀伤力降低。
同时这会导致T细胞依赖IL-2，在将TILs回输到患者体内后需使用高剂量IL-2来保持T细胞的活性，而TIL疗法的一系列毒性与IL-2的非生理水平剂量有关。
为此，Achilles使用DC细胞对TIL细胞进行刺激与扩增。这里面的DC是来自患者外周血，并且将经过PELEUS平台筛选出克隆新抗原加载到DC里。
图4 Achilles的TIL疗法扩增示意图（来源：Achilles招股书）
标准TIL疗法制备的问题
当下大多数标准TIL疗法是在学术实验室环境中开发的，缺乏自动化过程，多个步骤需要人工干预，而且也不是端到端的封闭过程，增加了许多制造成本与时间。
这些都是TIL疗法的共识问题，排除测序得到克隆新抗原这一步骤，Achilles后续的TIL细胞激活与扩增大概需要3周左右，与业界水平相差不大。
图5 Achilles的TIL疗法制备示意图（来源：Achilles招股书）
但加上克隆新抗原这一步，整个流程则达到9周时间，制备成功率为73%，下面展示了几家TIL疗法公司的制备周期。
图6 几家TIL疗法制备时间比较（来源：公司招股书及公司推介PPT，丰硕创投整理）
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管线介绍
Achilles目前针对NSCLC和黑色素瘤两个适应症开展了临床试验，与标准TIL疗法相比，Achilles使用较低剂量的环磷酰胺（300mg/m²/天）和氟达拉滨（30mg/m²/天）的非清髓性淋巴结清扫方案，使得患者具有较好的耐受性，额外治疗费用也降低。后面也是低剂量IL-2灌注，减轻潜在不良反应。
图7 Achilles管线介绍（来源：Achilles招股书）
2项试验目前共得到6名患者的初步数据，没有观察到与IL-2相关的3/4级AE，观察到2例与ATL001可能相关的SAE，后证实这2例不太可能与ATL001相关。
有效性方面，6名患者中有4名在服药后6周观察到SD，另外2名PD。
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估值
采用rNPV法，最终估值大约在6.75亿美元。这里主要考虑到制备周期长达9周，目前展示的初步临床效果并没有十分优异，在折现率上进行了适当调整。
图6 Achilles估值（来源：丰硕创投整理）
在对Instil和Achilles公司进行估值之后，发现个十分有趣的现象，TIL+克隆新抗原这种高度特异性、高度个性化的细胞疗法在价值体现上，反而远远低于TIL，一个接近30亿美元市值，一个才6亿美元左右。详情见：Instil公司开发TIL细胞疗法治疗实体瘤，市值30亿美元
影响最大的有两点，第一个是Instil拿着研究者发起的优秀临床试验数据去申请关键临床试验，顺利的话，几年时间就可以有条件获批上市了。第二个是制备时间上，24天接近5款市售CAR-T产品的制备时间，经受得起商业化考验的，但这仍是制约细胞治疗产品进一步扩大市场份额的限速因素，更不用说9周的制备时间了。
图7 Instil和Achilles比较（来源：各公司招股书，丰硕创投整理）
结语
目前TIL疗法普遍的共识是“去IL-2化”，从而提高患者耐受性，降低T细胞衰竭导致的疗效降低，然后在此基础上各自发挥看家本领，如Instil的TIL+CAR产品，Achilles的TIL+克隆新抗原产品。在对细胞治疗进行价值判断时，若两者疗效相差不大的情况下，制备时间则是一个十分重要的影响因素。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
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