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“毒物附近必有解药”，用这句话来形容肿瘤浸润淋巴细胞TIL最合适不过。在众多细胞疗法CAR-T、CAR-NK、TCR-T和TIL中，来源于肿瘤组织的TIL在对抗实体瘤的过程中已经发展了30多年，积累了丰富的临床经验，有望成为首个治疗实体瘤的细胞疗法。
1. Instil公司简介
2. 制备过程优化
3. 拳头产品介绍
4. CoStAR平台介绍
5. 估值
6. 结语
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Instil公司简介
Instil成立于2018年8月，2019年年初获得Immetacyte公司的TIL技术许可，2020年3月直接收购Immetacyte，Immetacyte从2011年到2019年一直从事研究者发起的TIL临床试验，积累了丰富的TIL临床开发经验。
Instil管理层是由投资人+产业科学家组建而成的，其中两位高管来自细胞疗法先驱之一的Kite Pharma。
图1 Instil管理层（来源：Instil招股书，丰硕创投整理）
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制备过程优化
细胞疗法两个迫切需要解决的问题是生产制备和治疗实体瘤。目前获批的5款细胞产品均是针对血液瘤的CAR-T疗法，CAR-T在治疗实体瘤上还有很长的路要走。而TIL疗法已经在临床试验上展示了对实体瘤如黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和肺癌具有疗效，但由于生产工艺上的限制，大大妨碍了TIL疗法的产业化进程。
Instil公司通过对TIL疗法的生产工艺进行了改进，主要有两方面的改良，一是消化整块肿瘤组织，保留更多的TIL细胞，二是将大多数手动操作过程转变为自动化封闭过程，保证高质量的制造标准。
图2 Instil的TIL制备优势（来源：Instil招股书，丰硕创投整理）
肿瘤组织从患者身上取下来后，在医院附近的加工中心进行加工，放入到装有培养基和消化酶的无菌袋中进行消化，然后再运输到较运的工厂进一步激活和扩增TIL细胞。
图3 Instil的TIL制备流程（来源：Instil招股书）
收集过程中Instil收集了整块组织里的TIL，而不是常规的从组织片段里依赖于IL-2迁徙出来的那部分TIL。
扩增过程中除了加入常规的IL-2，还加入了OKT3（激活TCR的抗CD3抗体）以及饲养细胞（支持最佳生长条件的外周血单核细胞）。
图4 Instil的TIL激活与扩增过程（来源：Instil招股书）
以Instil的核心产品ITIL-168为例，它的制备周期大约需要24天，同行较为领先的Iovance公司的制备周期大约为22天，相差不大。
图5 ITIL-168的制备过程（来源：Instil招股书）
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拳头产品介绍
2019年U.Dafni在《Annals of Oncology》刊发了从1988年到2016年使用TIL治疗黑色素瘤的临床试验荟萃分析，结果表明，410例经过高度预处理的转移性黑色素瘤患者中，ORR为41%，CR为12%（资料1）。
如下图所示，CR的患者具有极强的持久性，28位中只有一位经历了复发。
图6 TIL治疗黑色素瘤患者的持久性（来源：资料1）
2011年到2019年间，共有21例黑色素瘤患者使用了ITIL-168的早期产品，这些患者中14例出现三个及以上部位转移，7例为脑转移，全都经过平均3项全身治疗后失败的。
超过90%患者接受CTLA4抑制剂治疗失败，超过一半患者为BRAF突变并接受BRAF抑制剂治疗后出现进展。在这种情况下，ITIL-168的早期产品的ORR为67%（14/21），PR为48%，CR为19%，DCR为86%，具体情况如下图。
图7 TIL治疗黑色素瘤患者的持久性（来源：Instil招股书）
安全性方面，和其他TIL治疗黑色素瘤的文献一致，主要是短暂，自限的，归咎于淋巴结清扫和IL-2治疗后。
目前ITIL-168正递交2期关键性临床试验的申请，如果试验成功，预计将于2023年递交BLA。
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CoStAR平台介绍
这是在多克隆抗原识别的TIL细胞上添加了一个CAR结构，提供了有效的共刺激信号，进一步加强CoStAR的杀伤力。而且这个CAR共刺激部分是条件性激活的，仅在TCR部分识别了肿瘤抗原后才能激活共刺激信号。
这么做的优势在于加强效力（和传统TIL相比），也保留多克隆识别能力（和CAR-T相比），还有一点是进一步提高安全性（和CAR-T相比）。
图8 CoStAR结构（来源：Instil招股书）
CoStAR不仅仅能够增加促炎因子IL-2的表达，还能使得免疫抑制性因子IL-10的表达没有增加，从而达到更好的抗肿瘤效果。
图9 CoStAR对IL-2和IL-10的影响（来源：Instil招股书）
CoStAR即使在没有IL-2的情况下，也能够现实出较强的活性与增殖能力。这点是十分有价值的，减少了对IL-2的依赖，可以减轻刚刚提到的临床上灌注IL-2时引起的相应不良反应。新近研究《Nature Immunology》表明（资料2），IL-2能够促进T细胞的衰竭，这大大颠覆了人们对IL-2正面的印象。让人们对这种非IL-2依赖性的细胞疗法充满期待。
图10 CoStAR在OKT3的刺激下呈现较强的活性和增殖能力（来源：Instil招股书）
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估值
采用rNPV法，估值较高的原因主要在于两点，一方面这些管线很有可能解决当下未满足的临床需求（PD-1抑制剂复发或难治性），可以申请2期单臂有条件获批上市，也意味着竞争对手十分稀少。另一方面，已有的研究者发起的临床试验数据表明这些疗法的潜力巨大，唯一待解决的生产制备问题也找到了可行的解决方法，制备周期达到人们可以接受的20来天的水平。
图11 Instil估值（来源：丰硕创投）
结语
细胞疗法的突破方向在实体瘤和生产制备上徘徊，谁能在这两点上取得突破，谁就能成为赢家。Instil先是通过细胞疗法先驱之一Kite Pharma的科学家来解决现有TIL疗法最直接的问题生产制备，让没经过基因编辑的初代产品ITIL-168快速上市，同时布局未来更具竞争力的经过基因编辑的TIL产品。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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