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今天，FDA正式批准K药（帕博利珠单抗，可瑞达）单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H，TMB≥10个突变/百万碱基）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。2020年4月FDA已授予K药这一适应症的优先审评资格，预期的决定时间是2020年6月16日。这也是2017年FDA已批准K药用于MSI-H/dMMR的不限肿瘤类型的实体瘤适应症后，第二次基于分子标志物选择的 “泛癌种”适应症，数据支撑同样都来源于KEYNOTE-158研究结果。TMB几年前闪亮登场被寄予厚望，后来历经波折饱受质疑，到如今首次获得FDA批准认可，可谓上演了一出完美的王者归来。
TMB-H是更好的分子标志物
KEYNOTE-158研究数据表明，tTMB-H的患者为99例，占比达13.2%。而tTMB-H中MSI-H仅占14.1%，非tTMB-H中MSI-H为0，MSI-H是TMB谱中表达最高的部分。相比MSI-H，使用TMB-H作为分子生物标志物，能够筛选出更多免疫治疗获益患者，扩大获益人群。
TMB-H是独立有效的分子标志物
KEYNOTE-158研究中大部分患者将K药作为二线或三线治疗，甚至是四线或者五线治疗，TMB-H仍然是有效预测疗效的分子标志物。在tTMB-H组，59.1%患者的靶病灶缩小，45.5%患者的靶病灶超过30%的缩小，9.1%患者的靶病灶100%缩小，相比非tTMB-H均有显著改善。TMB-H患者的总缓解率达到30.3%，排除MSI-H后为27.1%，而非tTMB-H组仅为6.7%。TMB-H能够独立于MSI-H预测免疫治疗疗效。
TMB-H是泛癌种有效的生物标志物
KEYNOTE-158研究入组无法手术切除和或转移性癌症，标准治疗失败或者无法耐受的患者，包含的肿瘤类型有胆道腺癌，神经内分泌肿瘤，子宫内膜癌，宫颈鳞状细胞癌，外阴鳞状细胞癌，小细胞肺癌，甲状腺癌和唾液腺癌等。按照肿瘤类型确认的客观缓解率，大部分癌种中tTMB-H组的获益都要明显超过非tTMB-H组，表明TMB-H是泛癌种有效的生物标志物。
TMB-H代表更高的无进展生存率
KEYNOTE-158研究数据中，6个月，12个月和24个月的PFS率均是tTMB-H组更高，特别是24个月时，TMB-H患者中无进展生存率为18.9%，而非TMB-H患者中仅为6.5%。时间越久，K药的优势越明显。
本次TMB-H首次获得FDA批准认可，用于辅助指导K药泛癌种的免疫治疗，不仅有助于筛选更多免疫治疗获益患者，也给其他尚在研究的免疫治疗分子标志物极大的信心。免疫治疗早已进入了精细化治疗时代，单一的分子标志物已不足以满足多样复杂的诊疗需求，多组学多个分子标志物的研究和检测已是必不可少，势在必行。