横空出世！PARP抑制剂奥拉帕利联合贝伐单抗或成卵巢癌最强一线维持治疗

日前，阿斯利康和默沙东宣布，奥拉帕利联合贝伐单抗一线维持治疗卵巢癌的3期PAOLA-1试验达到主要研究终点。相比贝伐单抗，奥拉帕利+贝伐单抗横空出世，一线维持治疗的无进展生存期显著延长，或成为卵巢癌最强双靶药维持治疗方案！此前的研究显示，奥拉帕利在公认难以对付的前列腺癌和胰腺癌中也大获成功，有望快速在这些新适应症中获批。奥拉帕利也是目前唯一在四大不同癌种（卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌）均取得阳性结果的PARP抑制剂。$恒瑞医药(SH600276)$ $再鼎医药(ZLAB)$ 这让后来者难以超越，但也提供了非常好的研究路径和临床设计，是好是话，要看发挥了

卵巢癌奥拉帕利PAOLA-1研究

PAOLA-1（NCT02477644）是一项随机双盲3期临床研究，纳入含铂化疗和贝伐单抗一线治疗后实现缓解的晚期子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，无论有无BRCA突变的患者都可以入组。评估奥拉帕利+贝伐单抗与贝伐单抗单药相比，维持治疗的疗效和安全性。研究结果表明，在贝伐单抗维持治疗的基础上加入奥拉帕利带来显著的PFS延长，奥拉帕利+贝伐单抗或成为卵巢癌最强的双靶药维持治疗方案，有望给晚期卵巢癌患者带去更多选择和获益。

卵巢癌奥拉帕利重要研究一览

奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，而卵巢癌是奥拉帕利获批的首个适应症，也是临床研究进行的最充分的癌种。其他PARP抑制剂大概率会紧追奥拉帕利的临床布局，而奥拉帕利在其他癌种的临床研究也大概率会参考卵巢癌中的研究经验。现将卵巢癌奥拉帕利重要临床研究分享如下：

SOLO——SOLO系列研究，贯穿了卵巢癌整个的治疗历程，从一线维持治疗到多线治疗均能给患者带去显著获益。SOLO-1研究是奥拉帕利获批卵巢癌一线维持治疗的依据，SOLO-2研究支持奥拉帕利作为铂敏感的复发患者的二线维持治疗，而SOLO-3研究支持奥拉帕利用于复发卵巢癌患者的三线以上治疗。

STUDY 19——STUDY19研究证实，无论BRCA的突变状态，铂敏感复发卵巢癌患者长期使用奥拉帕利均能获益。

CLIO——CLIO研究支持后线奥拉帕利单药治疗铂耐药卵巢癌患者优于化疗。

SOLO-1研究

SOLO-2研究

SOLO-3研究

STUDY 19研究

CLIO研究

胰腺癌奥拉帕利POLO研究

NCCN胰腺癌2019.V3首次将PARP抑制剂奥拉帕利加入胰腺癌维持治疗——对有胚系BRCA1/2有害突变、PS评分好、转移性疾病、>16周一线含铂化疗期间无疾病进展的患者，考虑奥拉帕利维持治疗。一线化疗+奥拉帕利维持治疗已成为gBRCAm晚期胰腺癌的标准治疗方案！治疗组疾病进展风险降低47%，无进展生存翻倍（奥拉帕利组7.4月，安慰剂组3.8月）。1年无进展生存率（奥拉帕利组33.74%，安慰剂组14.5%）和2年无进展生存率（奥拉帕利组22.1%，安慰剂组9.6%）均为安慰剂组两倍以上。

前列腺癌奥拉帕利PROfound研究

默沙东宣布其PARPi奥拉帕利治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC) 的3期PROfound研究达到主要终点。这是首个获得成功的前列腺癌PARP抑制剂3期临床研究。在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC患者中，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要研究终点放射学无进展生存期 (rPFS) 显著改善。

2019ASCO大会报道了奥拉帕利前列腺癌的TOPARP-B研究。TOPARP-B研究是一项II期试验，入组98例既往接受过≥1次化疗后进展的mCRPC患者（必须测序有DDR基因突变），患者随机分组接受奥拉帕利治疗，中位随访17.6个月。结果显示：总体人群的综合反应率为46.7%，mPFS为5.4个月。亚组分析显示：BRCA1/2突变亚组的综合反应率达到83.3%，mPFS为8个月；ATM突变组综合反应率为36.8%，mPFS为6.1个月；CDK12突变组综合反应率为25%，mPFS为2.9个月；PALB2突变组的综合反应率为57.1%，mPFS为5.3个月；其他组的综合反应率为20%。

奥拉帕利临床开发简况

奥拉帕利是全球首个获批的PARPi，也是众多后来者难以越过的大山，在适应症的拓宽和精细开发上做的工作让人惊叹。奥拉帕利在卵巢癌可以称的上是研究透彻，在妇科肿瘤、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等癌种的研究也紧随其后。更关键的是，奥拉帕利在胰腺癌和前列腺癌上也取得了突破性的进展！此外，奥拉帕利联合抗血管、免疫治疗和其他靶向药物的临床研究也在全面铺开。以奥拉帕利为代表的PARPi的应用前景广阔而光明！

参考文献

Lynparza Phase III PAOLA-1 trial met primary endpoint as 1st-line maintenance treatment with bevacizumab for advanced ovarian cancer [press release]. Kenilworth, NJ: AstraZeneca and MSD Inc; August 14, 2019. 网页链接 Accessed August 14, 2019.

ASCO2019、Oncolive

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