信立泰恩那司他研究与分析
慢性肾脏病（CKD）已成为威胁我国公共健康的重要问题。肾性贫血又是CKD最重要的并发症。2012 年发表在《The Lancet》上的流行病学调查显示，我国成人慢性肾脏病的患病率约为 10.8%（约 1.2 亿人），〖贫血的发生病率在20-50%（2400万人--6000万人）；而在透析患者中，贫血的发生病率为90%（当前为95%），（中国的病患人数上限已在百万级别）〗。其中约 1%-2% 进展到终末期肾病。慢性肾病的诊断与治疗，正在成为中国沉重的社会负担。由我国学者领衔的I类创新药低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他（阿斯利康公司与珐博进共同研发）的临床试验，在国际拔得头筹，让我们有充足的理由、充分的信心制定肾性贫血的临床实践指南。
肾性贫血的治疗依赖于促红细胞生成素(EPO，阿法依泊汀)、辅助补铁和输血治疗。由于外源性注射的EPO与内源性生理 EPO 浓度存在显著差异时，可能带来心血管疾病、过敏反应的风险。
阿斯利康公司与珐博进公司共同研发的罗沙司他First in Class1类创新药物是国内第一个（2018年12月）获批的HIF-PHI抑制类肾性贫血口服新药（目前进度最快的老二实属即将报产的恩那司他）。能够抑制 HIF-PH 的活性，阻断 HIF-α的降解，诱导 HIF 稳定化与功能性转录，从而综合调控 EPO 与铁代谢，促进有效的红细胞生成，符合生理地纠正肾性贫血。
由于国内恩那司他目前未上市（未确认疗效），2020年11月26日，首部《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》正式发布：以罗沙司他为代表的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂首次进入指南，且推荐力度最高。
2019年8月，罗沙司他的第二个适应症再次于中国获批，适应症为拟用于慢性肾病非透析（NDD-CKD）患者的贫血治疗。至此，罗沙司他在中国的获批适应症实现了对肾性贫血患者的全面覆盖。
2020年9月，日本烟草公司（JT）的恩那司他在日本获批上市，适应症为非透析、腹膜透析和血液透析患者的肾性贫血治疗。
恩那司他片是国内第二个上市的HIF-PHI抑制类药物，恩那司他所基于的“氧感知机理”荣获 2019 年诺贝尔生理学或医学奖。
其间全球布局HIF-PHI类肾性贫血药物的企业如下：
罗沙司他在中国 III 期临床试验国内领衔学者发现，在透析患者中罗沙司他纠正和维持 CKD 透析患者血红蛋白的能力优于促红素。罗沙司他组合并炎症状态 (高 C 反应蛋白, CRP) 患者，无需增加给药剂量，有效升高血红蛋白；而促红素组合并炎症状态患者即使增加 EPO 剂量，但血红蛋白水平仍较低，说明罗沙司他的有效性不受炎症状态影响。
在非透析患者中的 III 期临床结果发现，与安慰剂比较，罗沙司他治疗第 7-9 周显著增加血红蛋白水平，无论是否存在铁缺乏或炎症（高 CRP），罗沙司他同样有效。治疗第 9 周，血清铁调素水平显著下降。因此，罗沙司他在透析和非透析慢性肾脏病患者中均能有效纠正贫血。
罗沙司他在国内共有20mg与50mg两种规格，疗效与剂量相关，根据药品说明书，患者根据体重选择起始剂量:透析患者为每次100mg ( 45-60kg )或120mg(≥60kg)，通过口服给药，每周三次。请注意，使用规律是--每7天3次。谁能够做到?喊你每天一次吃药，你可以做到，喊你隔天一次吃药，你也可以做到。每7天吃3次药?你会不会遗忘?（这也是呕心沥血的大颠覆后唯一需要改进的地方）
目前并没有罗沙司他跟恩那司他的头对头临床实验，因此我们难以直接比较两者的疗效。不过有研究通过分析目前六种在研HIF-PH抑制剂公布的临床试验数据，对两者进行了间接比较。
该研究比较了六种在研HIF-PH抑制剂、两种促红素以及安慰剂，对未进行透析的肾性贫血患者疗效。以提升的血红蛋白水平平均差作为衡量指标，发现提升血红蛋白效果最好的是Desidustat(Cadila Healthcare，印度)，恩那司他排名第二，罗沙司他在六种HIF-PH抑制剂中排名第四，总排名第六（中间还有两个促红素）。
另外该研究还比较了八种药物的安全性（跟全因死亡率有关），其中罗沙司他排名第二，恩那司他排名第三。
恩那司他片是一种口服活性低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，为新型小分子口服制剂，一天一次（口服习惯性好）。 相比较现有治疗方法，恩那司他片改善贫血机制明确，既可促进内源性促红细胞生成素的生成，也可改善铁的利用;且具有良好的安全性和有效性，可显著提高患者依从性。已完成的临床前和临床试验结果支持了其对非透析和透析肾病患者贫血较好的纠正和治疗作用。上市后将为患者提供更高效、安全的新治疗选择。就疗效和口服习惯上，有望弯道超车阿斯利康的罗沙司他。
目前HIF-PHI的竞争格局在日本尤为激烈，该靶点已经有四个新药获批上市。而在中国目前只有罗沙司他获批上市，距离上市最近的是恩那司他（桥接临床），接下来便是康哲药业引进的Desidustat(三期临床)，再往后基本都是处于一期临床，上市至少也在2025年之后。
HIF-PH抑制剂目前在中国的竞争态势对于信立泰来说有先发优势，凭借阿斯利康强大的推广能力，HIF-PH抑制剂有望成为肾性贫血治疗的新兴产品；而信立泰凭借以往在肾科的积累，也为恩那司他的快速推广提供了可能。
据相关权威2012年统计，我国成人慢性肾脏病的患病率约为 10.8%（约 1.2 亿人），合并贫血的发生病率在20-50%（约2400万-6000万人）。其中约 1%-2% 进展到终末期肾病（约60万—120人以上），而透析人群贫血概率为2012年为90%，按2012年90%的权威计算（当前为95%），则54万-108万人左右（据2019 年透析人数 63.3 万）。考虑到HIF-PHI对于传统的ESA药物治疗具有革命性的显著优势，肾性贫血透析最保守获取60万人的市场不是难事。非透析的CKD3-5期就诊10%（240万—600万人），2019年现有非透析的 CKD3-5 期就诊患者 490 万人，加上透析患者63.3万人，共计（490+63.3=553.3万人），业内人士最保守毛估2020年500万以上，且每年10%+递增。其它非透析的其它就诊因为不涉及HIF-PH用药就不做分析。据公开资料显示，罗沙司他2019年医保中标价为80元（20mg），160元（50 mg），一周三次，一年服药160次左右，年治疗费用超过1万元（不考虑降价），那对应保守的毛估中国市场500万人以上，市场范围应该大概为500亿人民币（500万*1万=500亿元）以上。作为对比，2009年由于心血管疾病导致的直接医疗费用达 1300 亿元，其中用于高血压的医疗费就高达366 亿元。目前中国一年治疗高血压的直接费用也在500亿左右。
恩那司他有望成为国内肾性贫血领域第二个上市的 HIF-PHI创新药，除了已上市的罗沙司他，国内布局 HIF-PHI 抑制剂的药企主要有恒瑞医药、三生制药和东阳光药，均处于早期临床阶段。恩那司他借助日本的临床数据直接开展小型 III 期临床试验，成为国内肾性贫血领域第二个上市的 HIF-PHI 创新药。由于其它药尚未出炉，2025年之前恩那司他与罗沙司他形成双寡头竞争格局。市场份额基本由罗沙司他和恩那司他占有，至于各占多少，将由推广力度决定。
罗沙司他和恩那司他均已获批非透析和透析患者的肾性贫血治疗适应症；而且恩那司他的标准剂量为2 mg和4 mg，最大服用剂量不超过8 mg(一天一次)，罗沙司他的标准剂量为20 mg, 50 mg和100 mg（一周三次）
2019年12月，信立泰宣布获得JT恩那司他在中国市场的独家许可使用权，付款总金额最高不超过8750万美元。同时，若产品净销售额（以连续12个月计）达到协议约定金额，公司支付销售里程碑；在协议约定期内，公司根据会计年度净销售额按一定比例支付JT销售分成（具体多少，没人知道）。
通过目前掌握的数据，罗沙司他相比恩那司他没有显著的疗效和便捷性优势，罗沙司他最为有效的武器就是全世界范围内广泛的临床数据可以为治疗提供指导和依据。但只要信立泰能在恩那司他中国的临床数据中表现得不劣于日本，那恩那司他至少也是罗沙司他的me too品种或者me better。有望直接挑战阿斯利康公司的罗沙司他。
问题出来了：部分业内人士预测恩那司他峰值销售在30--50亿人民币（如果按500亿市场计算，难道恩那司他市占率才10%，罗沙司他90%？）。这就是我想不明白的地方，还望懂这行的人士给予指点，到底是我哪个地方算错了，还是专家错了？