虽然国内疫情得到有效控制，中高风险地区逐渐趋零。但是国外的疫情仍然在蔓延，疫情扩散的风险和防控压力不减。多渠道传出近日国内自主研发的mRNA新冠疫苗即将获批。
关于mRNA新冠疫苗，本文重点整理了13个关键问题：
1.mRNA疫苗的原理？
2.mRNA疫苗的快速应对能力怎么样？
3.国内mRNA疫苗抗原设计选择位点是什么？
4.mRNA疫苗最关键的技术难点？
5.mRNA疫苗的保护力到底怎么样？
6.国产mRNA疫苗研发正在跟进变异株
7.mRNA疫苗作为加强针和混打，效果如何？
8.正确认识mRNA疫苗的副作用
9.mRNA新冠疫苗产生副反应的原因？
10.国内何时能打上mRNA疫苗？
11.国内mRNA新冠疫苗产能与未来市场空间
12.mRNA技术未来的发展方向？
13.如何看待疫情之后全球疫苗产业格局？
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新冠病毒全球大流行以来，科学家们都在积极研发疫苗，数百上千个疫苗项目主要涉及8条技术路线，其中以核酸、病毒以及蛋白为基础的路线最受关注。从全球获批疫苗情况来看，主要包括三类：mRNA疫苗、灭活疫苗和腺病毒载体疫苗。虽然近期国内疫情得到控制，但国外的疫情仍在蔓延，全球只要有一个国家地区没有得到控制，任何人也别想独善其身。为了应对疫情的反复发作和变种传播，疫苗的有效性、接种第三针加强针的问题开始得到热烈讨论。也有学者提出加快推进有效性更高的mRNA疫苗，与灭活疫苗配合使用，以增强应对新冠病毒的效力。
mRNA疫苗原理是怎样的、效力如何，国产研究进展如何？就大家关心的问题，我们进行了整理。
1.mRNA疫苗的原理？
mRNA疫苗是以新冠病毒主要引起免疫反应的S蛋白全长序列或S蛋白上受体结合区（RBD）序列为模版，合成一段mRNA序列，随后用一种特殊的脂质膜包裹，通过注射方式使mRNA进入人体上臂的肌肉细胞，在细胞质内生成蛋白，引起免疫反应。
参与mRNA疫苗研发的华人科学家王年爽表示：mRNA制备简单，只要替换引发人体免疫反应的序列，就能比较快速应对一般常见的病毒S蛋白上的突变。目前的主要突变株，包括Delta，都是在S蛋白上发生了碱基对的替换。
2.mRNA疫苗的快速应对能力怎么样？
原理上，mRNA疫苗在生产上的优势意味着它能更快应对变异株。以目前的技术，出现疫苗突变株后，替换mRNA序列的速度较快。
美国非盈利组织帕斯适宜卫生科技组织（PATH）疫苗创新和获取中心Simone Blayer博士：即使使用现代发酵设备，达到足够的生物量以开始制造病毒性疫苗也需要大约四到六周的时间，每个生长和生产周期则可能需要一周时间，而“合成mRNA疫苗只需几分钟。
具体到mRNA疫苗研发，“基本上4-6周就出一个新的疫苗，” 但真实世界中，根据新毒株生产的新疫苗投入使用，仍需试验和审批时间。美国辉瑞和德国BioNTech虽然宣布已经根据Delta毒株研发了新疫苗，且将在今年8月进入临床试验，但其真正投入使用的时间仍然未知。
3.国内mRNA疫苗抗原设计选择位点是什么？
英博：都是根据以前的经验。美国公司基于以前做呼吸道合胞病毒（RSV，也是一种 RNA 病毒），我们这边的话是跟军科院秦成峰教授合作，基于以前我们国家应对非典的经验。
我们选择的位点是RBD，就是新冠病毒S蛋白上一个最小单元的受体结合区。只要结合了它，就有很大的概率阻止病毒入侵细胞，结合到其他区域的话，可能起不到这个作用。
其实这次做新冠疫苗，像重组蛋白疫苗高福院士也是用了 RBD 序列。朱凤才教授也是提出了尽量还是用 RBD 区域，因为这样的话，非特异性抗体会产生得比较少，特异性抗体相对来说会是绝对的主力。
4.mRNA疫苗最关键的技术难点？
英博：现在根据公开信息我们能看到，辉瑞疫苗需要-70°C的超低温，Moderna疫苗是在-20°C可以最多储存6个月，艾博生物的mRNA疫苗则可在2°C~8°C 条件下保存至少6个月，常温环境下也能储存7天。实际上，就是从抗原设计开始的一整套生产工艺带来的区别。只有每一部分都做得对，最终产品质量才能有提升。就跟搭积木一样，只有每一个部分都严丝合缝，才可以搭得很高。如果有一点空隙，搭到一定程度就很难再搭上去了。
其实做mRNA疫苗最重要的一步就是怎么把它包裹在脂质纳米颗粒里面，将其保护起来免于被降解，成功被细胞摄取。这也是mRNA的核心技术之一，是很少人掌握的一项技术。大家最后拼的就是怎么把RNA序列包裹在纳米颗粒里面的工艺。
由于mRNA分子量大、亲水性强，其自身的单链结构极为不稳定，容易被降解，且自身携带负电荷，在穿过表面同为负电荷的细胞膜递送是一个难题。因此，递送系统技术也是各个mRNA公司主攻的核心专利技术。
目前，最常用的mRNA疫苗递送技术是脂质纳米粒（LNP），把mRNA包裹在脂质纳米颗粒里面，将其保护起来免于被降解，成功被细胞摄取。Moderna和BioNTech均采用此项技术，艾博生物亦是用LNP技术，英博曾表示，质纳米颗粒阳离子的设计上其实还有很大的专利空间。
生产方面，mRNA工艺也同样具有挑战。仅以原料为例，就涉及酶、核苷酸、脂质体等上百种，其中具有合成壁垒的酶、脂质体等可能由少数供应商供应。要实现大规模生产需要一定积淀，以辉瑞生产新冠疫苗为例，这一过程需要辗转三地，工艺共计64天。但与其他类别的疫苗相比，mRNA工艺相对简单，可以快速推进生产。
mRNA疫苗生产流程，以新冠疫苗为例
来源：浙商证券
5.mRNA疫苗的保护力到底怎么样？
2020年11月18日，辉瑞发布了BNT162b2的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高达95%。2021年3月31日，Moderna发布了mRNA-1273的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率也达到94.1%，与BNT162b2的数据非常接近。2款mRNA疫苗同时展现出极为优异的保护率，共同预示着mRNA疫苗技术在激活免疫系统上的令人震惊的高效，也让科学界对mRNA疫苗技术未来在其他疾病领域可能带来的改变充满期待。同时，mRNA疫苗在65岁及以上的老年群体中，仍能高效地激发免疫反应，保护率稳定在高水平。最近《自然》杂志上的一篇论文还指出，mRNA疫苗可以诱导持久的免疫反应。
2021年3月，辉瑞/BioNtech的mRNA疫苗在英格兰的研究数据显示，两针后疫苗对Delta变异株出现感染症状的保护率约为88%。6月，苏格兰公共卫生部门等发布的研究显示辉瑞/BioNTech的疫苗针对Delta变异株的保护率约为79%。7月初，加拿大研究则显示对Delta保护率为87%，与Alpha及其他变异株的保护率相当。
令人担忧的数据来自以色列。5月以色列政府数据显示，辉瑞/BioNTech防感染的保护率仅为64%；7月以色列的最新数据显示，辉瑞/BioNTech的疫苗防感染的保护率降至39%。这也意味着mRNA疫苗有可能无法有效阻止病毒扩散。不过，以色列尚未公布这些结果背后的详细数据。
CureVac声称，（以色列）保护率低是因为其三期临床面对的毒株是多种变异株。市面上已经接种的mRNA疫苗，大多仍是根据早期毒株序列制造的。
6.国产mRNA疫苗研发正在跟进变异株
斯微生物首席运营官张继国：目前斯微生物研制的mRNA疫苗有两种，一种以中国疾控中心高福团队最早发布的病毒序列为基础，一种以南非变异株的序列为基础。即将开始的国内二期临床试验中，两种疫苗都会纳入。而海外即将展开的临床试验将针对新冠病毒的变异株为主。
不过，关于国内mRNA疫苗有效性的数据仍是空缺。
截至目前，中国本土的mRNA疫苗公司仅有艾博生物一家进入三期临床试验，尚未公布三期试验结果。
艾博生物CEO英博：其mRNA疫苗ARCoV一期临床试验“结果很不错，跟国外的（mRNA疫苗）基本上是可比的”，二期结果“还不便透露”；三期临床将展开国际多中心研究，以南美洲国家为主。
2020年9月，艾博生物在《细胞（Cell）》杂志上发表动物实验报告，报告显示ARCoV在小鼠和食蟹猴模型中能产生高滴度的抗体并防止新冠病毒感染。
英博表示：今年会推动针对贝塔、德尔塔这两个变异株的mRNA疫苗进入临床。随着新变异株的出现，病毒对疫苗的逃逸也会越来越强，所以说各个公司都在开发二代等后续的疫苗，来看怎么尽快跟上病毒突变的速度。而mRNA技术路线最大的优点之一就是我们可以迅速跟上病毒突变的速度，因为新冠病毒是RNA病毒，它在哪里有了突变，我们就跟着上哪儿进行新一轮的抗原设计。
7.mRNA疫苗作为加强针和混打，效果如何？
Delta突变株的高传播力和突破性感染，使得国外一些政府开始认真考虑给完成两针疫苗接种的人群补打加强针。
在美国，辉瑞和Moderna认为前两针疫苗的效用会随时间减弱，正在推动批准加强针。
国内南京疫情暴发以后，关于接种第三针的讨论也逐渐多了起来。人们希望知道，2020年底国家药监局批准第一个国产灭活新冠疫苗，距今已半年有余，最早一批疫苗接种者是否需要接种加强针？
江苏省疾病预防控制中心疫苗评价所联合复旦大学公共卫生学院、科兴生物等多家机构，研究了接种两针科兴疫苗后28天至8个月，再接种第三针的效果。结果显示，接种第三剂后中和抗体滴度显著提高，第三剂28天中和抗体滴度比第二剂28天中和抗体滴度增加了3-5倍，且第三剂与第二剂间隔时间越长，增长倍数越高。相关论文7月25日发表于预印本平台Medrxiv，尚未经同行评议。
不同技术路线的疫苗混打试验也在进行中。
7月初，江苏疾控中心副主任朱凤才在一场行业会议上中透露，疫苗的“序贯”试验已在进行。与两个不同生产商的灭活疫苗的“混打”不同，“序贯”指的是按顺序接种不同技术路线的疫苗。他解释说，之所以进行这样的试验，是因为全球来看，新冠疫苗中“安全性好的效果欠佳，效果好的安全性没有那么（好）”。
目前已完成的试验显示，两针灭活疫苗基础上序贯一针阿斯利康腺病毒载体疫苗，其免疫反应优于加强免疫一针灭活疫苗；而一针灭活疫苗基础上序贯一针载体疫苗，反应优于两针灭活疫苗。
5月，斯微生物提交在医学研究预发表网站MedRxiv上的一篇论文，描述了一对夫妇在接种新冠灭活疫苗7个月后，再次接种斯微的mRNA疫苗的情况，显示其特异性抗体和记忆B细胞、记忆T细胞均有 “显著提升”，且没有显著不良反应。该论文尚未通过同行评议。
虽然国际上有混打的效果验证，国内的决策者显然更加保守。鉴于大部分疫苗需要多次接种完成完整的免疫过程，在此过程中，接种同一厂家或技术路径的疫苗能够较为稳妥地实现免疫激活的既定目标。目前没有已完成的临床试验可以证实接种不同技术路径的疫苗的安全性，或是能够达到预定的免疫效果。
因此，后续疫苗很大可能仍会按照同一厂家同一路径完成接种，短期内mRNA新冠疫苗在国内市场的空间有限。
后续若新冠病毒变异传播扩大，则会增加普通群众对疫苗有效性感到担忧，现有疫苗的放量情况或将受到影响。国内大规模接种的疫苗品种为灭活疫苗，根据上文分析，以SARS-CoV-2病毒为目标靶点的第一代灭活疫苗在应对病毒的不断变异中，效力会出现下降，造成免疫逃逸的风险。同时，目前公认的灭活疫苗的保护期约6个月，根据我国新冠疫苗接种剂次趋势，2021年底将出现第二轮新冠疫苗的需求潮。届时mRNA新冠疫苗或将因为其快速的制备能力、较高的防御效果而广受欢迎。
8.正确认识mRNA疫苗的副作用
目前已经广泛使用的两种mRNA疫苗，以极高的效力著称，但相比灭活疫苗，观察到的副作用也更多。
mRNA疫苗通过使部分人体细胞表达外源抗原来激活免疫，除了抗原本身会引起免疫反应，这部分表达抗原的自体细胞可能也会引起较强烈的免疫反应。
灭活疫苗则是直接呈递抗原，因此免疫反应较小。
辉瑞/BioNTech和Moderna的三期临床结果均显示，mRNA疫苗呈现轻度到中度的副作用，包括虚弱、头痛、肌肉酸痛、腹泻和寒战等。但发生严重不良反应的接种者是少数，据《科学》杂志，辉瑞和Moderna疫苗接种后发高烧的人群比例不到2%。
Moderna的一期临床结果显示，副作用与剂量呈现正相关。一剂250微克的疫苗导致副作用的比例高于100微克，但免疫效果并没有显著提升。目前，Moderna采用的是100微克每剂，辉瑞/BioNtech采用的是30微克每剂。
据《自然》杂志报道，德国制药公司CureVac的mRNA疫苗在一期临床采用20微剂量接种时，副作用明显，出现了严重头痛、虚弱、寒战等；而12微克的剂量接种时尽管副作用在可接受的范围，但有效性明显低于另外两款mRNA疫苗。
相较于第一剂接种，第二剂接种后出现不良反应的概率要更高。
老年人群报告的不良反应发生频率甚至略低于18-55岁年龄段的水平。
不同种类的不良反应发生规律与18-55岁年龄层类似，头疼和疲惫的发生频率较高。12-15岁年龄层人群接种疫苗后不良反应的发生规律与其他两个年龄层相似，不良反应发生概率略高于其他两个年龄层。
12-15岁年龄层人群接种疫苗后出现发热的概率较高。
不过，这些副作用都是短期的，据美国CDC官网，副作用可能影响人的日常活动，但“几天后副作用就会消失”。
9.mRNA新冠疫苗产生副反应的原因？
医药专栏【同写意】近日刊文指出，疫苗造成的过敏反应在接种辉瑞/BioNTech新冠疫苗人群中出现的比例大约为每百万次接种中出现4.7例，Moderna疫苗这一数值为2.5例/百万次接种。这个数值是更为传统的疫苗的2-4倍。
解释过敏反应的一个假说与LNP中使用的PEG修饰脂质分子相关。
由于人们此前使用过很多包含PEG的日用产品（例如牙膏、洗发露等等），身体中已经存在针对PEG的抗体。这些抗体可能提高过敏反应出现的可能性，并且限制疫苗的效力。没想到吧？
10.国内何时能打上mRNA疫苗？
中国新冠mRNA疫苗启动时间与国外几家公司同步甚至更早，但研发进度相对缓慢。目前仅有一家公司的产品进入三期临床。除了领跑的艾博生物和斯微生物，丽凡达生物，蓝鹊生物等几家公司也已入局。
艾博生物已在国内外分别开展临床三期试验。
ARCoVaX最初由艾博生物开发，2020年5月11日沃森生物与艾博生物就共同开发RNA疫苗达成合作协议，致力于共同合作开展新型冠状病毒mRNA疫苗的临床前研究、临床研究并实施商业化生产。
根据调研纪要，沃森生物管理层表示，人的免疫一定要有T细胞，没有T细胸参与的话，这个免疫是不安全的，实际上现在看来，mRNA的T细胞反应是好的，灭活疫苗大的缺陷是没有没T细胞反应，而另外三条路径，腺病毒，mRNA和重组蛋白这三条路径都能打出T细胞反应。对于新冠疫苗的功效，T细的反应在新冠病毒里面起到至关重要的作用，mRNA的T反应辉瑞是0.2，我们是0.4，我们高他一倍。从我们现在eb的有效性来看，我们比他好。真病毒的中和抗体我们比他好，我们的mRNA新冠疫苗没有任何问题。我们的二期临床在广西，420人打下去，高热只有8%。
沃森的mRNA可能在三季度会形成产品，慢的话就是四季度......但是因为我们中国的这个纳入应急使用和国外的一个订单的这个程序不一样，所以今年是肯定是能够有产品上市,并且一定能够有订单的,并且肯定也能够有这个销售款项到账的，但是能不能在国内上市这个我们暂时还不太确定。
未来中国的mRNA疫苗这个技术肯定是不能被海外卡脖子的，这一块国家和政府也是在大力的支持。
从趋势上来讲，未来国内mRNA疫苗的发展肯定是一个快速推进的节奏。
除了国产mRNA疫苗的研发进展，何时引进国外已获批的mRNA疫苗也是公众关注的焦点。
目前，mRNA疫苗公司辉瑞/BioNTech和Moderna的疫苗尚未供应中国大陆。复星医药作为辉瑞mRNA疫苗在大中华区唯一合作方，已将疫苗引进香港和台湾地区。根据财新7月15日的报道，复星医药在股东大会上透露，辉瑞/BioNTech疫苗已通过国家药监局的专家审评，进入了行政审批阶段。
11.国内mRNA新冠疫苗产能与未来
无论是自主研发还是引进，mRNA疫苗的产能，是影响其在疫情防控中发挥多大作用的重要因素。
复星医药和BioNTech除了签订协议进口疫苗，还成立了合资公司，以推动本地化生产。据经济观察网报道，复星医药在上海的合作厂房当前年产能为3.5到4.2亿剂，同时正在计划扩充到10亿剂。
艾博生物的合作方沃森生物，在云南建设的mRNA新冠病毒疫苗生产车间预计一期产能为1.2亿剂/年。
此外，艾博生物在苏州的首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地已建成，预计年产能将达到4000万人份单剂。
斯微生物，设计的产能大概是在三到四亿剂。
而斯微生物的张继国表示，目前从国内的原料供应来看，即使协调所有供应商，让10亿人每人都打两针“很难”，但可以给重点人群打补充针，“如果明年有几亿针，也能解决很多问题。”
12.mRNA技术未来的发展方向？
肿瘤以及免疫疾病一直是人类健康面对的重大挑战，科学家不断地寻找能够减缓乃至根治肿瘤或免疫疾病的治疗方法。在治疗后，如何预防控制此类疾病的复发也是其中的重点课题之一。mRNA疫苗有可能给这个悬而未决的问题带来新解法。
药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO药明生基首席执行官张幼翔博士表示：几十年前，科学家们就设想能够基于mRNA开发出安全、有效的核酸疫苗。如今这一愿望照进现实，使用LNP递送mRNA疫苗在预防新冠方面已取得成功。随着mRNA技术和LNP递送技术的不断完善，这一创新治疗模式有望超越传染病疫苗，解决传统小分子和抗体疗法无法解决的问题，为癌症、罕见疾病、神经系统疾病等其它疾病类型提供更有效，更持久的治疗选择。
Moderna目前拥有24个mRNA疫苗研发项目，其中包括了预防性疫苗，例如新冠疫苗、扎卡病毒疫苗等，以及治疗性疫苗（主要为肿瘤疫苗）。
BioNTech目前共有31项在研项目，13项已进入临床阶段，其中包含9项mRNA治疗、3项抗体治疗、1项小分子免疫调节剂。
CureVac成立于2000年，是全球第一家成功得到医用mRNA的公司。与Moderna相似，CureVac同时布局了预防型和治疗型疫苗，以及蛋白治疗。
在mRNA技术在传染病疫苗领域获得突破性进展的同时，mRNA技术在其它领域的应用也正在展开。在Nature Reviews Drug Discovery上发布的一篇文章对截至今年7月，31家mRNA公司的180个管线项目进行了盘点。这一分析发现，除了主要针对传染病的预防性疫苗，多家公司也在开发治疗性疫苗（主要为癌症疫苗）和创新mRNA疗法。
英博：mRNA技术未来会集中在四个方向，包括肿瘤和传染病疫苗、个性化的治疗方式，以及由于蛋白缺失引起的、尤其是胞内靶点为主的罕见病。我们的递送系统，也可以用来做小核酸、基因编辑等等。
目前国内相关公司的管线布局：
以下是国泰君安团队对mRNA药物上游市场规模预测：
在去年沃森复盘的时候，我们就提到，基于mRNA平台的新冠疫苗对于沃森来说就是一道开胃小菜。就像火箭发射基地，至于把什么送到太空轨道，做什么用途，未来有巨大的想象空间。
沃森生物基于mRNA平台的管线布局：除了新冠疫苗的布局，还布局了带状疱疹mRNA疫苗、呼吸道合胞病毒mRNA疫苗、流感病毒mRNA疫苗。
13.如何看待疫情之后全球疫苗产业格局？
中信证券陈竹：未来一方面不管是一类苗、还是二类苗，整个的接种率都会持续、快速的提升；另外一方面也让我们认识了疫苗单产品的强大。通过这次新冠也看到人类历史上最大的单品品种疫苗-新冠疫苗，同时根据辉瑞、Moderna披露的半年报中可以看到今年整个新冠疫苗全年的销售额有望突破500亿美金以上，这个可以说是整个生物医药领域最大的单品品种。并且新冠疫苗也给了很多优秀的疫苗企业弯道超车的机会，Moderna的市值已经超过了一千五百亿美金，已经超过了全球的传统疫苗龙头GSK，这个是十分惊人的。
这次新冠疫情使得整个全球疫苗市场的格局发生了变化，一个是市场未来会有极度快速的扩容，另外一个是给非常优秀的企业一个非常大的成长机会。
$沃森生物(SZ300142)$ $金斯瑞生物科技(01548)$ $药明生物(02269)$
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